[發明專利]雙特異性抗PD1-抗TIM3抗體

在審

• 申請號: 201880055838.7
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN111094348A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 塞西利亞·安娜·威廉明娜·熱延;林塞·克洛斯特;科內利斯·阿德里安·德克呂夫;保盧斯·約翰內斯·塔肯;馬克·思羅斯比;敦·洛格滕伯格
• 申請（專利權）人: 美勒斯公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

1.用于在程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和/或含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白-3(TIM-3)陽性細胞中干擾PD-1和TIM-3介導的抑制的方法，所述方法包括使所述細胞與包含以下的抗體或其功能性部分、衍生物和/或類似物接觸，從而在所述細胞中抑制PD-1和/或TIM-3介導的活性：

-可與PD-1的胞外部分結合的可變結構域，以及

-可與TIM-3的胞外部分結合的可變結構域。

2.權利要求1所述的方法，其中所述PD-1結合可變結構域與PD-1的結合阻斷PD-1與PD-L1和/或PD-L2的結合。

3.用于刺激免疫突觸的形成、穩定性和/或活性的方法，其包括提供包含能夠通過免疫突觸彼此締合的至少兩種細胞的系統，并向所述系統提供包含以下的抗體或其功能性部分、衍生物和/或類似物，從而刺激所述至少兩種細胞之間的免疫突觸的形成、穩定性和/或活性：

-可與PD-1的胞外部分結合的可變結構域，以及

-可與TIM-3的胞外部分結合的可變結構域。

4.抗體或其變體，所述抗體或其變體包含可與PD-1的胞外部分結合的可變結構域和可與TIM-3的胞外部分結合的可變結構域。

5.權利要求4所述的抗體或其變體，其中結合PD-1的可變結構域阻斷PD-1與PD-L1和/或PD-L2的結合。

6.權利要求4或權利要求5所述的抗體，其中結合TIM-3的可變結構域阻斷TIM-3與半乳凝素-9的結合。

7.權利要求4至6中任一項所述的抗體或其變體，其中結合PD-1的胞外部分的可變結構域定義為這樣的可變區：當在包含兩個所述結合PD-1的可變結構域的二價單特異性抗體中時，與用抗體納武單抗對Jurkat細胞獲得的抑制相比，所述可變區在Jurkat細胞中以20％至150％的范圍抑制PD-1/PD-L1抑制。

8.權利要求4至7中任一項所述的抗體或其變體，所述抗體或其變體包含可與PD-1的胞外部分結合并且包含具有CDR3區的重鏈可變區的可變結構域，所述CDR3區包含圖3中的以下所示的VH之一的重鏈可變區的CDR3的氨基酸序列：MF6076、MF6236、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，優選MF6226、MF6256或MF6930。

9.權利要求8所述的抗體或其變體，其中所述結合PD-1的可變結構域包含重鏈可變區，所述重鏈可變區具有CDR1、CDR2和CDR3區，所述CDR1、CDR2和CDR3區包含圖3中的以下所示的VH之一的重鏈可變區的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列：MF6076、MF6236、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，優選MF6226、MF6256或MF6930。

10.權利要求4至7中任一項所述的抗體或其變體，所述抗體或其變體包含可與PD-1的胞外部分結合并且包含重鏈可變區的可變結構域，所述重鏈可變區包含如以下所示的重鏈可變區的氨基酸序列：MF6076、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，優選MF6226、MF6256或MF6930(如圖3中所示)，所述氨基酸序列相對于如MF所示的VH的氨基酸序列具有至多15個，優選0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，并且優選具有0、1、2、3、4或5個氨基酸插入、缺失、替換或其組合。