[發明專利]雙特異性抗PD1-抗TIM3抗體

在審

• 申請號: 201880055838.7
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN111094348A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 塞西利亞·安娜·威廉明娜·熱延;林塞·克洛斯特;科內利斯·阿德里安·德克呂夫;保盧斯·約翰內斯·塔肯;馬克·思羅斯比;敦·洛格滕伯格
• 申請（專利權）人: 美勒斯公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本公開內容提供了用于在程序性細胞死亡蛋白1(PD?1)和/或含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白?3(TIM?3)陽性細胞中干擾PD?1和TIM?3介導的抑制的手段和方法。方法可包括使所述細胞與包含以下的抗體或其功能性部分、衍生物和/或類似物接觸，從而在所述細胞中抑制PD?1和/或TIM?3介導的活性：可與PD?1的胞外部分結合的可變結構域和可與TIM?3的胞外部分結合的可變結構域。本發明還提供了抗體或其變體，所述抗體或其變體包含可與PD?1的胞外部分結合的可變結構域和可與TIM?3的胞外部分結合的可變結構域。

本發明涉及抗體領域。特別地，本發明涉及用于治療涉及異常細胞的疾病的治療性抗體的領域。更特別地，本發明涉及結合兩種或更多種膜相關蛋白的胞外部分并因而調節由細胞表達的生物活性的抗體。

盡管在疾病的治療方面已取得了許多進展，并且對導致癌癥的分子事件的認識提高，但癌癥仍然是世界中死亡的主要原因。例如，結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全世界第三最常見的癌癥。在2008年，123萬人被診斷出患有該疾病。其在歐洲是第二最常見的癌癥，其中在2012年診斷出約447,000例新病例(占總數的13％)。結直腸癌是第四最常見的癌癥死亡原因，據估計每年可導致608,000(EU 148,000)例死亡。盡管在CRC中已提出一些新的治療，但許多治療未通過臨床測試；使用常規治療在很大程度上仍無法治愈轉移性CRC。黑素瘤是非常頻繁發生的癌癥的另一個實例。當檢出不夠早時，癌癥很可能會轉移到很難治療的階段。免疫干預治療已顯示對患有轉移性黑素瘤的至少一些患者有效。非小細胞肺癌是很少在可進行手術的足夠早階段被發現的癌癥類型。這些類型的癌癥也已用免疫干預治療得到成功治療。

傳統上，大多數癌癥藥物發現均集中在阻斷基本細胞功能并殺傷分裂中細胞的藥劑上。然而，在晚期癌癥的情況下，無論如何積極地應用，甚至達到其中患者遭受來自治療的威脅生命的副作用的程度，化學治療也很少實現完全治愈。在大多數情況下，患者中的腫瘤停止生長或暫時縮小(稱為緩解)僅是為了再次開始增殖，有時更迅速(稱為復發)，并且變得更加越來越難以治療。最近，癌癥藥物開發的重點已經從廣泛細胞毒性化學治療轉向具有更低毒性的靶向細胞抑制治療。晚期癌癥的治療已在白血病和另一些癌癥中得到臨床驗證。然而，在大多數癌中，靶向方法仍被證明不足以有效完全消除大多數患者中的癌癥。

已經使用多種不同的方法實現癌癥的靶向，所述方法包括例如針對癌癥的存活和/或生長所依賴于的信號傳導蛋白的小分子；使用腫瘤特異性蛋白的疫苗；使用主動殺傷腫瘤細胞的免疫細胞的細胞治療和將細胞毒性分子靶向至腫瘤的抗體；干擾信號傳導和/或使宿主的免疫系統(重新)導向腫瘤細胞。

本發明提供了用于使免疫系統組分(重新)導向的新手段和方法。本發明還涉及用于調節由細胞表達的生物活性的手段和方法。

發明概述

本發明提供了用于在程序性細胞死亡蛋白1(Programmed Cell Death 1protein，PD-1)和/或含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白-3(T-cell immunoglobulin andmucin-domain containing-3，TIM-3)陽性細胞中干擾PD-1和TIM-3介導的抑制的方法，所述方法包括使所述細胞與包含以下的抗體或其功能性部分、衍生物和/或類似物接觸，從而在所述細胞中抑制PD-1和/或TIM-3介導的活性：

-可與PD-1的胞外部分結合的可變結構域，以及

-可與TIM-3的胞外部分結合的可變結構域。

本發明還提供了用于刺激免疫突觸的形成、穩定性和/或活性的方法，其包括提供包含能夠通過免疫突觸彼此締合的至少兩種細胞的系統，并向所述系統提供包含以下的抗體或其功能性部分、衍生物和/或類似物，從而刺激所述至少兩種細胞之間的免疫突觸的形成、穩定性和/或活性：

-可與PD-1的胞外部分結合的可變結構域，以及

-可與TIM-3的胞外部分結合的可變結構域。