[發(fā)明專利]用于治療眼病的脂聯(lián)素?cái)M肽

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880052451.6
• 申請日: 2018-08-07
• 公開（公告）號: CN111032070A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·許
• 申請（專利權(quán)）人: 雅利斯塔制藥公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K31/4725;A61K45/06;A61P27/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

本發(fā)明提供了用于治療需要的受試者中與炎癥相關(guān)的干眼癥或眼病的組合物和方法。所述治療組合物包含脂聯(lián)素?cái)M肽化合物和藥學(xué)上可接受的載體，并施用治療劑。本發(fā)明還提供了用于減輕有需要的受試者中與炎癥相關(guān)的干眼癥或眼病的一種或多種癥狀或臨床體征的方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2017年8月14日提交的，標(biāo)題為“用于治療眼疾的脂聯(lián)素?cái)M肽”，發(fā)明人為Henry Hsu的美國非臨時(shí)申請?zhí)?5/676,968的優(yōu)先權(quán)，上述申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

通過光盤提交的“序列表”、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附錄的引用

本申請通過引用同時(shí)提交的電子序列表的資料，將其并入本文中。提交的電子序列表中的資料是2018年8月7日創(chuàng)建的名為“ALLY002.CIPPCT_ST25.txt”的文本文件(.txt)，文件大小為6KB，通過引用全文并入本文。

背景技術(shù)

眼表面系統(tǒng)由角膜、結(jié)膜、淚腺、瞼板腺、鼻淚管及其相關(guān)的淚液和結(jié)締組織基質(zhì)以及眼瞼和睫毛組成，其全部由連續(xù)上皮和相互關(guān)聯(lián)的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和血管系統(tǒng)整合在一起。人的眼淚是由淚腺產(chǎn)生的。淚液通過眨眼分配，從眼表面蒸發(fā)，然后通過鼻淚管排出。眼淚包括三層：親水性粘蛋白的最內(nèi)層，由杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的覆蓋眼表面上皮的粘滑物質(zhì)；由淚腺產(chǎn)生的含水液層，其漂浮在粘蛋白層上并且是約0.9％的鹽水；以及由瞼板腺產(chǎn)生的淺表薄脂質(zhì)層，其有助于均勻的淚液擴(kuò)散和減緩淚液蒸發(fā)。這種三層結(jié)構(gòu)使淚膜穩(wěn)定，并使淚膜能夠保持眼睛濕潤，為光線透過眼睛創(chuàng)造平滑的表面，滋養(yǎng)眼睛前部，并提供保護(hù)以免受傷害和感染。影響眼表面系統(tǒng)的精細(xì)穩(wěn)態(tài)平衡的因素會(huì)對淚膜穩(wěn)定性和滲透壓產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致滲透、機(jī)械和炎性損傷。眼表面上皮細(xì)胞暴露于升高的淚液滲透壓激活炎癥通路，包括促炎性細(xì)胞因子的釋放。這可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞向眼表面的募集和浸潤，尤其是抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞。

干眼病(DED或干眼癥)，也稱為干燥性角膜結(jié)膜炎，是眼淚和眼表的多因素疾病。其特征在于包括以下的癥狀：眼睛干燥刺激、眼睛過度濕潤、燒灼感和刺痛感、光敏感、異物感、疼痛和發(fā)紅、眼睛疲勞和/或視力模糊。在干眼癥中，眼表面上皮發(fā)生鱗狀上皮化生，表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞損失、粘蛋白缺乏和角質(zhì)化，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定性。對淚膜穩(wěn)定性和滲透壓產(chǎn)生不利影響的因素可以誘導(dǎo)眼表損傷，并引發(fā)產(chǎn)生先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。這些免疫-炎癥反應(yīng)導(dǎo)致進(jìn)一步的眼表損傷和自持續(xù)的炎癥循環(huán)的發(fā)生(Stevenson等人，Arch Ophthalmol.2012,130(i):90-100)。

干眼癥的主要種類是水液缺乏型干眼癥(ADDE)和蒸發(fā)型干眼癥(EDE)。ADDE是由淚腺分泌淚液失敗而引起的，這種類型可進(jìn)一步細(xì)分為干燥綜合征型干眼癥(淚腺和唾液腺被自身免疫過程靶向，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)和非干燥綜合征型干眼癥(淚腺功能障礙，但排除干燥綜合征的全身性自身免疫特征，例如年齡相關(guān)性干眼癥)。EDE是由于在淚腺分泌功能正常的情況下暴露的眼表面的過度水分損失。其起因可能是內(nèi)在的(由于影響眼瞼結(jié)構(gòu)或動(dòng)力學(xué)的內(nèi)在疾病引起，例如瞼板腺功能障礙)或外在的(其中由于一些外在暴露而發(fā)生眼表面疾病，例如維生素A缺乏)。具有瞼板腺功能障礙時(shí)，淚液的脂質(zhì)層被改變，導(dǎo)致眼淚蒸發(fā)增加。(參見例如The Definition and Classification of Dry Eye Disease:Guidelines from the 2007International Dry Eye Work Shop,Ocul Surf,2007,5(2):75-92)。在這兩種干眼癥中，最終結(jié)果是自持續(xù)的刺激和炎癥循環(huán)。

據(jù)估計(jì)，近500萬50歲及其以上的美國人患有DED，還有數(shù)百萬人經(jīng)歷過干眼癥的發(fā)作性癥狀；其中約三分之二是女性。DED的患病率隨著年齡的增加而顯著上升。干眼病可能阻礙日常生活活動(dòng)的進(jìn)行，且DED與整體生活質(zhì)量的下降有關(guān)。