[發明專利]流線型合成氟喹諾酮類

在審

• 申請號: 201880052166.4
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN111032622A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: F·B·吉普頓;P·N·托索
• 申請（專利權）人: 弗吉尼亞聯邦大學
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/34;C07D215/56
• 代理公司: 上海華誠知識產權代理有限公司 31300
• 代理人: 杜娟

提供了合成氟喹諾酮類如環丙沙星的方法。該方法利用了可負擔得起的材料，減少了合成步驟的數量并提供了高收率。

聯邦政府資助的研究和發展

本發明是在美國國防部先進研究項目局(DARPA)授予的547747號政府支持下完成的。美國政府享有本發明的某些權利。

技術領域

本發明總體上涉及合成氟喹諾酮類(fluoroquinolones)如環丙沙星的改進方法。特別地，本發明提供了利用可負擔得起的材料、減少合成步驟的數量且提供高收率的合成路線。

背景技術

環丙沙星是第二代氟喹諾酮類廣譜抗生素。其用于治療許多細菌感染，包括骨和關節感染、腹內感染、某些類型的感染性腹瀉、呼吸道感染、皮膚感染、傷寒和尿道感染。該藥物可以通過(以固體或液體形式)口服、滴眼劑或靜脈內給藥。

環丙沙星在世界衛生組織的基本藥物列表中，是醫療體系中最有效和安全的藥物。然而，自從拜耳公司(Bayer AG)的最初發現以來，即使最初的專利已經到期，仍幾乎沒有關于改進環丙沙星的批量合成的努力。

存在對合成氟喹諾酮的改進方法的持續需求，例如在合成所需的時間、收率和成本方面的改進。特別地，需要開發一種高收率的流線型(streamlined)合成方法，其可以容易地轉化為連續的制造平臺。

發明內容

本發明的其它特征和優點將在下面的本發明描述中闡述，并且在某種程度上從該描述中變得顯而易見，或者可以通過實施本發明來獲知。通過在書面說明書及其權利要求書中特別指出的組合物和方法，來實現和獲得本發明。

在一些方面，提供了合成氟喹諾酮類抗生素如環丙沙星的方法。所公開的合成方法通過將步驟的數量減少到兩個或三個高收率步驟而顯著改進了當前的方法。

此外，提供了由乙烯基醚生產烯胺(例如合成子3)的方法。

此外，提供了示例性的連續流方法，其與現有技術相比需要更少的反應器和單元操作。

本發明的一個目的在于提供一種由乙烯基醚形成烯胺的方法，包括使乙烯基醚與取代的胺反應。

在一些方面，乙烯基醚是：

在一些方面，取代的胺是：

其中，R₃是：C1-C12烷基鏈，其可以是支鏈的或非支鏈的、取代的或未取代的、飽和的或不飽和的；或包含3-12個碳原子的單環、雙環或三環，其可以是取代的或未取代的、飽和的或不飽和的；或包含3-12個碳原子且一個以上環原子為N、S或O的單環雜環或雙環雜環。

在另外的方面，取代的胺是：

在其它方面，適于形成產物的條件包括以下中的一個以上：

進行在60至180℃的溫度下反應的步驟；

進行在大氣壓至40PSI的壓力下反應的步驟；以及

在至少一種合適的溶劑中或無溶劑地進行反應的步驟，所述溶劑選自由甲苯、四氫呋喃(TFH)、甲基四氫呋喃、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈(ACN)。在進一步的方面，反應的步驟在DMSO中在130℃和25PSI下進行。在又進一步的方面，該方法使用微波、間歇式系統或流動系統進行。

還提供了一種合成氟喹諾酮的方法，包括：

i)使與反應，形成中間體B或中間體A，