[發(fā)明專利]用于成像和放射療法的經(jīng)放射標記的熒光PARP抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880049771.6
• 申請日: 2018-05-24
• 公開（公告）號: CN110997068B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設計）人: R·H·馬赫;S·雷利;M·馬克凡迪;K·徐;D·A·普瑞瑪;R·A·格林伯格
• 申請（專利權）人: 賓夕法尼亞大學董事會
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06;A61K49/10;G01N33/574;C07F5/02;A61P25/00;A61K51/04;C07F13/00;C12Q1/48
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 金德善

本公開涉及式I和II的化合物，其中R¹?R²⁰和FL在本文中定義。還提供了如下方法：使α?輻射靶向聚(ADP?核糖)聚合酶1(PARP?1)酶表達、減少癌細胞增殖、減少癌細胞增殖、檢測完整且具有酶活性的聚(ADP?核糖)聚合酶1(PARP?1)酶表達、檢測受試者組織樣品中的PARP?1酶表達、監(jiān)測受試者的癌癥治療，或檢測受試者的PARP?1接受性癌癥。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年5月24日提交的美國臨時專利申請第62/510,605號的權益，其公開內容通過引用并入本文。

技術領域

本發(fā)明涉及用于癌癥治療和成像的化合物。

背景技術

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑適用于主要靶向PARP-1酶的抗癌療法。PARP-1是一種酶，其催化ADP-核糖(PAR)部分的聚合物共價連接到其自身和其目標蛋白上。此表觀遺傳功能用于多種生物學途徑，包括DNA損傷反應、轉錄、細胞周期、細胞死亡、氧化還原平衡和炎癥。在多種癌癥中，PARP-1 的表達和活性頻繁調節(jié)異常，因此其已成為癌癥療法的新藥目標。

PARP抑制僅在具有相關基因突變的癌癥患者亞群中有效，例如乳癌。因此，PARP抑制僅在相對較低百分比的具有BRCA1突變的患者中有效。因此，本領域中長期需要治療癌癥的替代化學療法。

發(fā)明內容

在一些實施例中，本公開提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹-R¹⁰在本文中定義。

在其它實施例中，本公開提供了使α-輻射靶向受試者中的聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)酶表達的方法，其包括向受試者施用式(I)化合物。

在其它實施例中，本公開提供了減少癌細胞增殖的方法，包含使所述細胞與式(I)化合物接觸。

在又其它實施例中，本公開提供了式II化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹¹至R²⁰和FL在本文中定義。

在仍其它實施例中，本公開提供了包含式(I)化合物、式(II)化合物或其組合和藥學上可接受的載體的組合物。

在其它實施例中，本公開提供了使用式(II)化合物檢測完整且具有酶活性的聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)酶表達的方法。

在其它實施例中，本公開提供了使用一種或多種式(II)化合物檢測組織樣品中的PARP-1酶表達的方法。

在其它實施例中，本公開提供了使用一種或多種式(II)化合物監(jiān)測受試者的癌癥治療的方法。

在又另外的實施例中，本公開提供了使用一種或多種式(II)化合物檢測受試者的PARP-1接受性癌癥的方法。優(yōu)選地，癌癥是神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌或乳癌。

在其它實施例中，本公開提供1-(4-(3,3,4,4-四甲基-1λ³,2,5-硼雜二氧雜環(huán)戊烷-1-基)苯基)-8,9-二氫-2,7,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮。

在其它實施例中，本公開提供使用式(III)化合物制備式(I)化合物的方法：

附圖說明

結合附圖閱讀時，將進一步理解本申請。為了說明主題，在附圖中示出了主題的示例性實施例；然而，本公開的主題不限于所公開的特定組成、方法、裝置和系統(tǒng)。另外，附圖不一定按比例繪制。