[發明專利]野靛堿鹽

在審

• 申請號: 201880049384.2
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN111278826A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 安東尼·克拉克;理查德·阿利斯泰爾·巴爾弗·斯圖爾特
• 申請（專利權）人: 英國雅琪制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;A61P25/34;A61K31/439
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;劉書芝

制備野靛堿鹽并將其并入穩定的藥物組合物中，包括含有乳糖的組合物。通過在加熱下將酸原液加入野靛堿溶液中，然后冷卻至環境溫度來制備鹽。該鹽和組合物適合用于治療煙堿成癮。

本發明涉及新型的野靛堿鹽、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物及其用途。

背景技術

野靛堿是吡啶酮類生物堿，已知為有效的煙堿乙酰膽堿受體激動劑。在藥理學上，野靛堿表現出與煙堿的高度相似性。許多研究表明，野靛堿在治療煙堿成癮中是有用的。

一種含有野靛堿的藥物戒煙產品已經在品牌下商業化了許多年。產品以包含1.5mg為游離堿的野靛堿的口服給藥的片劑形式銷售。雖然該產品已被證實是有效的并已取得商業上的成功，但該產品的批準的保質期是兩年。

如本領域技術人員所認識到的，盡管對于醫藥產品兩年的保質期一般是可接受的，但它確實在及時包裝、運輸和交付產品給用戶方面對制造商和供應鏈施加了壓力，也增加了如果超出給定保質期就會浪費庫存的風險。此外，在產品要運往較高溫度或較高濕度氣候的地區(例如ICH氣候區III和IV)的情況下，則可能需要額外的包裝或氣候控制以保護產品并維持保質期。

現有技術中提出了許多用于含野靛堿的產品的制劑方案。

例如，EP1586320公開了一種用于口服給藥的野靛堿的固體劑型制劑。該制劑包含野靛堿游離堿、乳糖、微晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂和薄膜包衣。給出了野靛堿的量和乳糖:微晶纖維素的比例的具體的數值范圍，據說這樣的組合可提供其中活性物質均勻分布的片劑。實施例中給出了穩定性測試的結果。EP1586320只考慮了野靛堿的游離堿，而沒有考慮野靛堿鹽。

WO2014/076680涉及包含微粉化野靛堿和輔助賦形劑的硬膠囊形式的固體劑型。包含均勻分散的活性成分的加入到硬明膠膠囊的粉末狀物質的均質體的形成，在不使用增加濕度和溫度的情況下制備，據說可確保整個工藝流程中野靛堿的穩定性。WO2014/076680討論了野靛堿活性成分和乳糖之間的不相容性，并指出乳糖可能會使含有野靛堿的片劑不穩定，因為乳糖分子中存在羧基，其在化學上不是完全惰性的，且可能會導致美拉德反應。未考慮野靛堿鹽。

從WO2017/134468中已知野靛堿的琥珀酸鹽。該鹽可配制成穩定的藥物組合物，該藥物組合物包含野靛堿的琥珀酸鹽和藥學上可接受的載體，該載體可以為例如一水合乳糖或無水乳糖。結果表明，這樣的組合物的穩定性優于野靛堿游離堿和乳糖的組合物。

眾所周知，形成野靛堿鹽具有挑戰性，且目前還沒有含有野靛堿鹽的商業制劑。如下所示，野靛堿不能與普通鹽前體物(諸如乙酸和苯甲酸)形成穩定的鹽，如下所示。然而，令人驚訝的是，本發明的發明人已經發現，當鹽選自野靛堿的甲磺酸鹽；野靛堿的龍膽酸鹽；以及野靛堿的馬來酸鹽時，可以實現野靛堿的穩定鹽。這樣的穩定鹽為將野靛堿配制成穩定的藥物組合物提供了額外的選擇。

發明內容

根據本發明的第一方面，提供了選自野靛堿的甲磺酸鹽；野靛堿的龍膽酸鹽；以及野靛堿的馬來酸鹽的野靛堿鹽。這類鹽可以與乳糖或其他常見的藥物載體一起配制，以提供用于治療的組合物，例如用于煙堿成癮的治療。

本發明的鹽是結晶鹽。

在本發明的實施方式中，野靛堿的甲磺酸鹽、龍膽酸鹽或馬來酸鹽可以以溶劑化物或水合物的形式存在。

在本發明的第二方面，提供了用于制備選自野靛堿的甲磺酸鹽；野靛堿的龍膽酸鹽；以及野靛堿的馬來酸鹽的野靛堿鹽的方法，包括：

(i)制備選自甲磺酸、龍膽酸和馬來酸的酸鹽前體物第一溶液；

(ii)制備野靛堿第二溶液；

(iii)將所述酸鹽前體物溶液添加到所述野靛堿溶液中；

(iv)將步驟(iii)中獲得的溶液在高溫下保持固定的時間；