[發(fā)明專利]使用組合療法治療腦腫瘤的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201880048131.3 | 申請日： | 2018-06-12 |
| 公開（公告）號： | CN111182905A | 公開（公告）日： | 2020-05-19 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | J.默泰;N.納加拉賈;B.尼科雷;D.施恩凱恩;K.延 | 申請（專利權(quán)）人： | 安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/53 | 分類號： | A61K31/53;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 許斐斐 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 使用 組合 療法 治療 腫瘤 方法 | ||
本發(fā)明提供的是治療有此需要的患者中的腦腫瘤的方法，其包括向該患者施用本文所述的化合物和放射療法和/或一種或多種另外的治療劑。
背景技術(shù)
異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧為2-氧戊二酸(即α-酮戊二酸)。這些酶屬于兩個不同的亞類，其中一個利用NAD(+)作為電子受體，而另一個利用NADP(+)作為電子受體。五種異檸檬酸脫氫酶已得到報道：三種NAD(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶，其定位于線粒體基質(zhì)，以及兩種NADP(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶，其中之一是線粒體的，而另一種占優(yōu)勢地是胞質(zhì)的。每種NADP(+)依賴同工酶是同型二聚體。
IDH1(異檸檬酸脫氫酶1(NADP+)，胞質(zhì)的)也稱為IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由該基因編碼的蛋白質(zhì)是在細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶。它含有PTS-1過氧化物酶體靶向信號序列。該酶在過氧化物酶體中的存在暗示了NADPH的再生用于過氧化物酶體內(nèi)還原(例如2,4-二烯酰基-CoA至3-烯酰基-CoA的轉(zhuǎn)化)的作用，以及在消耗2-氧戊二酸的過氧化物酶體反應(yīng)(即植烷酸的α-羥基化)中的作用。細(xì)胞質(zhì)酶在細(xì)胞質(zhì)NADPH產(chǎn)生中起重要作用。
人IDH1基因編碼414個氨基酸的蛋白質(zhì)。人IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分別作為GenBank條目NM_005896.2和NP_005887.2找到。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11:422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)；Lubec等人提交(2008年12月)給UniProtKB的；Kullmann等人提交(1996年6月)給EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫的；以及Sjoeblom等人，Science 314:268-274(2006)。
非突變體，例如野生型IDH1，催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸。
已發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細(xì)胞中的IDH1的突變導(dǎo)致該酶催化NAPH依賴性的α-酮戊二酸還原為R(-)-2-羥基戊二酸(2HG)的新能力。2HG的產(chǎn)生被認(rèn)為促成癌癥的形成和進(jìn)展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)。
IDH2(異檸檬酸脫氫酶2(NADP+)，線粒體的)也稱為IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD M；或mNADP IDH。由該基因編碼的蛋白質(zhì)是線粒體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶。它在中間代謝和能量產(chǎn)生中起作用。該蛋白質(zhì)可能與丙酮酸脫氫酶復(fù)合物緊密結(jié)合或相互作用。人IDH2基因編碼452個氨基酸的蛋白質(zhì)。IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列可以分別作為GenBank條目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Huh等人提交(1992年11月)給EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫的；以及The MGCProject Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)。
非突變體，例如野生型IDH2，催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸(αKG)。
已發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細(xì)胞中的IDH2的突變導(dǎo)致該酶催化NAPH依賴性的α-酮戊二酸還原為R(-)-2-羥基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不由野生型IDH2形成。2HG的產(chǎn)生被認(rèn)為促成癌癥的形成和進(jìn)展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)
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