[發(fā)明專利]藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880047481.8
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN110913843B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設計）人: M·C·阿爾蓋爾;T·Y·張
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

本發(fā)明涉及二甲雙胍、阿托伐他汀和纈沙坦或其藥學上可接受的鹽的固體口服固定劑量組合物、其制備方法和該組合物在治療某些疾病中的用途。

本發(fā)明涉及包含二甲雙胍、阿托伐他汀和纈沙坦；或其相應的藥學上可接 受的鹽的固體口服固定劑量組合物及其制備方法。該固體口服組合物可用于治 療需要治療2型糖尿病或糖尿病前期(pre-diabetes)的患者。

2型糖尿病是一種日益流行的疾病，其頻繁導致心血管并發(fā)癥。糖尿病可能 與心血管疾病并存。具有糖尿病的患者的心血管健康狀況的下降可能與醫(yī)療費 用的增加有關，并可能導致死亡。期望擁有一種可用于治療或緩解與2型糖尿 病相關的高血糖癥并且減輕或治療相關的合并癥如高脂血癥和/或高血壓的單一 口服治療產品。文獻表明，早期對血糖、血壓和血液膽固醇的嚴格控制降低了 糖尿病主要臨床結局、包括死亡的風險。參見Chan,J.C.N.,Lancet Diabetes Endocrinol.2014；2:969–79。

期望包含二甲雙胍、阿托伐他汀和纈沙坦的三成分片劑，然而，固定劑量 組合帶來了一些制備和開發(fā)上的挑戰(zhàn)。在制備、存儲、分配和/或使用過程中， 所述成分的一種或多種可能存在相互反應的傾向。特別地，三成分固定劑量片 劑應不壓碎或分裂片劑而由患者吞咽，因為各成分之間的過早接觸可能會產生 不期望的雜質和不期望的物理形式變化，從而影響藥物產品的溶出特性。包含 兩種用于治療2型糖尿病的藥物活性成分的藥物制劑是已知的。這樣的制劑是 可商購的。例如Invokamet XR^TM包含坎格列凈(canagliflozin)和鹽酸二甲雙胍 XR，Kombiglyze XR^TM包含沙格列汀(saxaglitpin)和鹽酸二甲雙胍XR。還存在 另外的用于治療2型糖尿病的已知兩種成分固定劑量組合物，各自具有二甲雙 胍和SGLT2抑制劑或DPP4抑制劑的任一種。

仍然需要通過全面管理血糖、脂質和血壓來治療2型糖尿病的單一產品。 固定劑量組合提供了以下優(yōu)點：方便患者使用，以及按照規(guī)定的適當劑量和間 隔服用藥物的依從性改善(參見例如Pan等人,J.Gen.Intern.Med.23(5):611-4, 2008)。特別地，需要一種單一組合產品，該組合產品足夠小，以使得成年人可 以容易地吞咽，而又能保持穩(wěn)定，同時保留在相應的商購單一療法產品中所見 的活性成分的溶出特性。

本發(fā)明的組合物提供了一種治療，其可以改善有需要患者的血糖控制，并 且進一步在有需要的患者中同時治療可能與血糖升高有關或由其引起的高脂血

本發(fā)明是包含三種固定劑量的藥物活性成分二甲雙胍、阿托伐他汀和纈沙 坦或其藥學上可接受的鹽的單一產品口服組合物，其中該組合物包括：包含二 甲雙胍層和纈沙坦層的雙層部分；和立即釋放阿托伐他汀包衣。本發(fā)明提供了 穩(wěn)定且具有期望的溶出特性的固定劑量組合物。

特別地，本發(fā)明是固體口服固定劑量組合物，其包含：

雙層部分，其包含：

a.延長釋放層，包含二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽；和一種或多種賦形劑； 和

b.立即釋放(immediate release)層，包含纈沙坦或其藥學上可接受的鹽和一種或多種賦形劑；

并且進一步包含立即釋放包衣層，其包含阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽； 和一種或多種賦形劑。

在一個可選實施方案中，本發(fā)明提供了固體口服固定劑量組合物，其包含：

a.延長釋放層，包含鹽酸二甲雙胍XR或鹽酸二甲雙胍；和一種或多種賦形劑；

b.立即釋放層，包含纈沙坦和一種或多種賦形劑；

c.立即釋放包衣層，包含阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽；和一種或多種賦 形劑。

在一個實施方案中，二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽為鹽酸二甲雙胍。