[發明專利]甾體類衍生物FXR激動劑的制備方法

有效

• 申請號: 201880047098.2
• 申請日: 2018-07-26
• 公開（公告）號: CN110869381B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 李小林;肖華玲;李鵬;賀海鷹;郝飛
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

屬于藥物化學領域，涉及甾體類衍生物FXR激動劑的制備方法及相關中間體。具體而言，涉及一種制備式I化合物的方法，其包括使式8化合物和式9化合物反應以獲得式10化合物，從式10化合物反應以獲得式11化合物，從式11化合物反應以獲得式I化合物，以及所用中間體、中間體的制備方法和中間體的用途。該制備方法反應條件溫和，部分步驟可以同時轉變多個基團，有效縮短步驟，適合工業化生產。(I)

技術領域

本申請屬于藥物化學領域，具體而言，本申請涉及甾體類衍生物FXR激動劑的制備方法及相關中間體。

背景技術

法尼酯X受體(FXR)是一種最初從大鼠肝cDNA文庫中鑒定的孤兒核受體(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))，其與昆蟲蛻皮激素受體密切相關。FXR是包括類固醇、類維生素A、和甲狀腺激素受體的配基-激活轉錄因子核受體家族的成員(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析顯示FXR在肝、腸、腎和腎上腺中大量表達(BM.Forman et al.，Cell 81：687-693(1995)和W.Seol etal.，Mol.Endocrinnol，9：72-85(1995))。FXR與9-順式維生素A酸受體(RXR)形成異源二聚體與DNA結合。FXR/RXR異源二聚體優先與由共有AG(G/T)TCA的雙核受體半位點組成的成分結合，其形成反向重復并被單一核苷分離(IR-1模體)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，這些化合物無法激活小鼠和人類FXR，使得內源性FXR配基的自然性還不確定。一些自然發生的膽酸在生理濃度下結合并激活FXR(PCTWO 2000/37077，2000年6月29日出版))。如此所述，作為FXR配基的膽酸包括鵝脫氧膽酸(CDCA)、脫氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)和這些膽酸的牛磺酸及氨基乙酸共軛物。

發明內容

一方面，本申請提供一種制備式I化合物的方法，

包括如下步驟：

a)使式8化合物和式9化合物反應以獲得式10化合物，

b)從式10化合物反應以獲得式11化合物，

c)從式11化合物反應以獲得式I化合物，

其中，R¹選自H、Cl、Br或F，

P¹和P²各自獨立地選自羥基保護基，

M選自金屬陽離子。

另一方面，本申請提供一種制備式8化合物的制備方法，所述方法包括如下步驟：

d)以式4化合物為原料，與醇發生酯化反應以獲得式5化合物，

e)式5化合物3位羥基連接保護基以獲得式6化合物，

f)從式6化合物反應以獲得式7化合物，

g)步驟g-1)，式7化合物7位和23位羥基連接保護基P²以獲得式12化合物，步驟g-2)，從式12化合物反應脫除23位羥基保護基P²以獲得式8化合物，

其中，R²選自C_1-6烷基，