[發明專利]甾體類衍生物FXR激動劑的制備方法

有效

• 申請號: 201880047098.2
• 申請日: 2018-07-26
• 公開（公告）號: CN110869381B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 李小林;肖華玲;李鵬;賀海鷹;郝飛
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式I化合物的方法，

包括：

步驟a)使式8化合物和式9化合物反應以獲得式10化合物，

步驟b)從式10化合物反應以獲得式11化合物，

步驟c)從式11化合物反應以獲得式I化合物，

其中，R¹選自H、Cl、Br或F，

P¹和P²各自獨立地選自羥基保護基，

M選自金屬陽離子。

2.如權利要求1所述的制備方法，其中，所述P¹和P²各自獨立地選自在堿性條件下與上述甾體化合物3位或/和7位所連氧原子保持連接的羥基保護基。

3.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述P¹和P²各自獨立地選自在pH≥7.5的條件下與上述甾體化合物3位或/和7位所連氧原子保持連接的羥基保護基。

4.如權利要求2所述的制備方法，其中，P¹和P²各自獨立地選自在堿或/和質子性溶劑存在的條件下與上述甾體化合物3位或/和7位所連氧原子保持連接的羥基保護基。

5.如權利要求4所述的制備方法，其中，所述堿選自pKa≥5。

6.如權利要求4所述的制備方法，其中，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、NaOH、KOH、LiOH、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、NaH、KH、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、KHMDS、NaHMDS、Na、K、KHCO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃。

7.如權利要求4所述的制備方法，其中，所述質子性溶劑選自C_1-6醇或水。

8.如權利要求7所述的制備方法，其中，所述質子性溶劑選自異丙醇、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇或水。

9.如權利要求1所述的制備方法，所述P¹選自硅烷醚類保護基、烷基醚類保護基、烷氧基甲基醚類保護基或酯類保護基。

10.如權利要求9所述的制備方法，所述P¹選自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、甲基醚、叔丁基、三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、四氫呋喃基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、甲氧基乙酰基或新戊酰基。

11.如權利要求10所述的制備方法，所述P¹選自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基。

12.如權利要求1所述的制備方法，所述P²選自硅烷醚類保護基。

13.如權利要求12所述的制備方法，所述P²選自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

14.如權利要求13所述的制備方法，所述P²選自三甲基硅基。

15.如權利要求1所述的制備方法，所述M選自堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子。