[發明專利]制備含藥脂質體的方法

在審

• 申請號: 201880045735.2
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN110869006A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 林杜·亞韋里;卡利阿帕達達·內爾埃阿帕
• 申請（專利權）人: 庫里納爾克斯有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

本發明提供了制備含有增加濃度的疏水性治療劑以及改善的穩定性的脂質體的方法及其用途。在某些實施方案中，脂質體是在不加熱，不使用有機溶劑、蛋白質和/或無機鹽的情況下制備的。

相關申請的交叉引用

本申請是2017年5月12日提交的申請號15/593,586的部分繼續申請(Continuation-in-Part Application)，該申請是2013年11月25日提交的美國申請號14/088,657的部分繼續申請(Continuation-in-Part Application)，該申請是2010年9月23日提交的美國專利申請號12/889,305、現在專利號8,591,942的專利的繼續申請(Continuation Application)，該申請依據35 U.S.C.§119要求了2009年9月23日提交的美國臨時專利申請號61/245,185的優先權。上述申請的公開內容通過引用整體合并于此。

背景技術

藥物的生物利用度在很大程度上取決于藥物的溶解度和穩定性。已經采用了許多方法來改善藥物的生物利用度，包括但不限于調節pH、將藥物結合在去污劑的膠束中、在有機溶劑中溶解、與環糊精或其他聚合物絡合以及將藥物包囊在脂質體雙分子層中(Strickley,R.G.，Pharmaceutical Research，No.21，2004：201-230)。藥物本身或用于溶解藥物的賦形劑都可能具有如過敏反應或溶血等副作用。

眾所周知，溶劑(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜(“DMSO”))，絡合劑(例如煙酰胺)和表面活性劑(例如油酸鈉)是溶血的，因此，不適合用于注射溶液。在可注射產品中使用有機溶劑的其它限制還包括沉淀，疼痛和注射引發的發炎。

脂質體是由被以同心雙分子層(薄層)形式形成的脂質膜圍繞的中央水腔構成的微觀的脂質囊泡。脂質體能夠摻入親水性物質(在水腔內部)或疏水性物質(在脂質膜中)。脂質體可以是具有單個脂質雙分子層的單層囊泡(“UMV”)，或者具有一系列脂質雙分子層(也稱為“寡層囊泡”)的多層囊泡(“MLV”)。所述多層囊泡的直徑大小通常為0.2μm至10μm。例如WO 98/006882。盡管在制劑中通常采取抗溶血措施，但由于脂質體與賦形劑的不相容性或脂質體在制劑中的不穩定性，在制劑中維持足夠量的脂質體不太可行。此外，通常難以重組含有疏水性藥物的凍干制劑。例如，多烯紫杉醇，油酸鈉和脂質體的重組就是這種情況。此外，脂質體在含有濃縮有機溶劑的制劑中不穩定。

直徑小于0.2μm(例如，在0.02和0.2μm之間)的單層囊泡通常被稱為小單層囊泡(“SUV”)。直徑大于0.45μm(在某些情況下大于1μm)的單層囊泡通常被稱為大單層囊泡(“LUV”)。

脂質體的雙分子層最通常包含磷脂，但也可以包含脂質，包括但不限于脂肪酸，脂肪酸鹽和/或脂肪醇。除其他因素外，脂質體的性質取決于成分的本性。因此，如果要獲得具有某些特性的脂質體，則必須考慮其極性基團的電荷和/或其脂肪酸鏈的長度和飽和度。

另外，脂質體的性質是可以修飾的，例如，將膽固醇和其他脂質摻入膜中，改變脂質雙分子層的數量，或共價結合天然分子(例如，蛋白質，多糖，糖脂，抗體，酶)或合成的分子(例如，聚乙二醇)到表面。在水性介質中存在許多磷脂任選地與其他脂質或膽固醇組合，以獲得脂質體。根據制備方法和所用脂質，可以獲得不同大小、結構和性質的囊泡。

關于脂質體的形成要考慮的另一個重要參數是脂質雙分子層的剛性。形成部分雙分子層的水合脂質可以處于液晶(流體)或凝膠狀態。隨著溫度升高，凝膠狀態轉變為液晶狀態。該轉變在轉變溫度(Tc)下發生，該溫度特定于每種脂質。Tc與鏈長成正比，與脂肪酸的不飽和度成反比，并取決于極性基團的性質。