[發明專利]治療阿爾茨海默病的組合物和方法

在審

• 申請號: 201880045403.4
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN111132694A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 傅新元
• 申請（專利權）人: 健艾仕生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/7105;A61K31/366;A61K38/16;A61K38/17;A61K38/21;C07K14/555;C07K16/24;A61P25/28
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

本發明公開了通過靶向AD發病機理中的STAT1?CH25H新通路來治療或預防或延遲受試者阿爾茨海默病(AD)發作的方法，特別是通過向受試者施用藥學有效量的STAT1抑制劑、CH25H抑制劑或25?OHC抑制劑，例如3?羥基?3?甲基?戊二酰輔酶A(HMG?CoA)還原酶抑制劑，如辛伐他汀。

發明領域

本發明總體上涉及藥劑及其在疾病治療中的用途領域，特別是靶向并抑制信號轉導與轉錄激活因子1(STAT1)，如膽固醇25-羥化酶(CH25H)和25-羥基化膽固醇(25-OHC)的藥劑；以及所述藥劑在管理生理狀況中的用途，尤其是通過減少淀粉樣β沉積物來治療和/或預防各種疾病，包括中樞神經系統疾病、神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病)和其他疾病。

背景技術

隨著人口壽命的增加，阿爾茨海默病(AD)成為全球范圍內普遍存在的健康問題。AD患者的記憶力、方向感、判斷力和推理能力都遭受了認知下降(Tanzi和Bertram 2005)。通常，疾病發展到導致死亡的最后階段大約需要10年。到目前為止，尚無治愈或預防性治療方案。

淀粉樣前體蛋白(以下稱為APP)的代謝產物Aβ蛋白的沉積及其在腦中的毒性被認為是AD發展的主要誘因(Selkoe 2001)。Aβ是在AD患者的老年斑中鑒定出的蛋白質組分(Ikeda，Wong等，1987；Cole，Masliah等，1991)。從生物學上講，Aβ是通過連續切割淀粉樣蛋白-β前體蛋白(APP)產生的，這種切割形成了不同大小的片段。藥物研究已經確定Aβ42是促成AD發展的最具致病性的形式(Roher，Chaney等，1996；Morelli，Prat等，1999)。Aβ42的產生是APP的β-和隨后的γ-切割的結果(Citron 2010，De Strooper，Vassar等人2010)。該不溶性Aβ42片段在細胞外空間聚集形成斑塊。幾項證據表明，Aβ42的可溶性低聚物毒性更大。Aβ42的存在對突觸活性有影響。Aβ42的積累可潛在地引起異常的神經網絡活動和突觸抑制(Palop和Mucke 2009)。

轉基因小鼠模型中的臨床前研究表明，免疫療法在預防AD和朊病毒疾病方面具有巨大的功效(Wisniewski 2012)。在Aβ是AD核心分子的基礎上，已經開發了一些通過小分子或免疫療法消除Aβ的策略(Tabira 2011，Huang和Mucke 2012，Ozudogru和Lippa 2012，Delrieu，Ousset等人2014)。盡管Aβ定向免疫在AD的小鼠模型中展現了很好的結果，但是向人類的有效治療的轉化仍然具有挑戰性。

在主動疫苗接種試驗中，已經接受主動免疫的個體相對于未免疫對照顯示出斑塊負荷顯著降低以及Aβ顯著降低。無論結果如何令人鼓舞，治療組在長期存活率、發展為嚴重癡呆的時間和認知功能方面均未見改善(Holmes，Boche等人，2008年)。最近有兩項針對Aβ的被動免疫大型III期試驗也沒有獲得臨床益處的證據(Doody，Thomas等，2014，Salloway，Sperling等，2014)。因此，業界期望找到全新的AD治療或預防療法。

發明簡介

一方面，本發明是通過向受試者施用藥學有效量的STAT1抑制劑來治療受試者的阿爾茨海默病(AD)的方法。在一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是針對IFN或IFN受體的抗體。在另一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是針對IL-6或IL6受體的抗體。在另一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是抑制JAK1和JAK3的制劑。在又一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是減少STAT1磷酸化的制劑。在另一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是防止STAT1易位進入細胞核的制劑。在另一個實施方案中，所述STAT1抑制劑是針對STAT1的RNAi劑。