[發明專利]綴合度受控的生物綴合物、其制備方法及制備其的試劑

在審

• 申請號: 201880045297.X
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN111093712A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 謝爾蓋·科洛迪赫;奧列克桑德·科涅夫;阿蘭·瓦格納;伊戈爾·多夫甘
• 申請（專利權）人: 國家科學研究中心;斯特拉斯堡大學;辛迪維亞公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

1.一種式(D-n)的區域異構DAR特異性蛋白質綴合物的混合物：

蛋白質-(G)_n

(D-n)

其中，

n表示總綴合度(DoC)，并且為1至8的整數；

蛋白質是天然蛋白質或合成蛋白質或其片段；

(G)指在相同或不同的連接位點接枝到蛋白質上的相同或不同的綴合物片段，

條件是每個片段(G)具有各自的為1至8的綴合度i，其中∑(i)＝n

并且其中，每個片段(G)具有下式：

-Y-(Z₁)_p-P-(Z₃)_s-F

(G)

條件是每個(G)的Y、Z₁、P、Z₃、F、n、p和s各自相同或不同，并且在n大于1的情況下，(D-n)中的(G)片段可以相同或不同

所述混合物的特征在于，對于給定的綴合物片段(G)：

-存在限定的各自的綴合度(DoC)i；

-所述混合物包含具有所述片段(G)的綴合物，使得至少90％的所述綴合物具有限定的各自的DoC i；

p和s獨立地為0或1；

Z₁和Z₃是獨立地選自由以下組成的組中的任選的間隔單元：C6-C12亞芳基；直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C₁-C₆₀亞烷基，其任選地被選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-P(O)(OH)-O-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NR₄-、-NR₄C(O)-、雜亞芳基、亞芳基、單環或雙環(C3-C10)亞環烷基、糖基、-O-(CH₂-CH₂-O-)_r-、-NH-(CH₂-CH₂-O-)_r-、-(-O-CH₂-CH₂-)_r或-(CH₂-CH₂-O-)_r-基團中的一個或多個化學基團中斷和/或終止；和氨基酸或肽殘基，其中環可以任選地是稠合的；

其中r為1至24的整數，并且

其中R₄是選自由C1-C6亞烷基組成的組中的溶解單元，其中一個或多個H被以下片段中的任一個取代：

P是由兩個互補的轉標記官能團T和C反應產生的轉標記單元，P優選選自：

F是選自諸如抗腫瘤劑的藥物；寡核苷酸；或檢測劑的功能劑；

X是H或鹵素原子(F、Cl、Br、I)；

Y是在水性條件下由R與蛋白質中存在的氨基酸殘基反應生成的化學殘基，優選選自由以下組成的組：

2.權利要求1所述的蛋白質綴合物(D-n)的混合物，其中，所述混合物包含DoC為1的具有式(D-1)的蛋白質綴合物：

蛋白質-Y-(Z₁)_p-P-(Z₃)_s-F

(D-1)

其中，蛋白質、Y、Z₁、P、Z₃、F、p和s如權利要求1所定義，并且其中，所述綴合物具有式(G)的綴合物片段：

Y-(Z₁)_p-P-(Z₃)_s-F

(G)

并且包含至少90％的綴合物(D-1)，所述片段接枝在蛋白質的相同或不同的連接位點上。

3.權利要求1或2所述的蛋白質綴合物(D-n)的混合物，其中，所述藥物選自細胞毒性藥物和抗腫瘤劑。

4.權利要求1至3中任一項所述的式(D-n)的蛋白質綴合物的混合物，其中，所述蛋白質是單克隆抗體。