[發(fā)明專利]制備伊美司他(imetelstat)的改良方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201880044657.4 | 申請(qǐng)日： | 2018-07-09 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110891961B | 公開（公告）日： | 2023-06-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | J·穆斯利希迪諾格魯;D·加萊;J·E·阿爾巴內(nèi)澤-沃克 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 美國(guó)杰龍生物醫(yī)藥公司 |
| 主分類號(hào)： | C07H1/00 | 分類號(hào)： | C07H1/00;C07H21/04 |
| 代理公司： | 北京龍雙利達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11329 | 代理人： | 孫濤;肖鸝 |
| 地址： | 美國(guó)加利*** | 國(guó)省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 伊美司 imetelstat 改良 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種使用每循環(huán)3步驟固相支持物結(jié)合的方法制備端粒酶抑制劑伊美司他的方法，其包括以下步驟：使與支持物結(jié)合的寡核苷酸的3'?氨基脫保護(hù)、與5'?氨基亞磷酸酯偶合和用酰基二硫化物硫化，其特征在于每個(gè)循環(huán)中均沒有額外的加帽步驟，所述步驟用來防止未反應(yīng)的3'?氨基寡核苷酸基團(tuán)在后續(xù)循環(huán)中反應(yīng)。伊美司他具有下式。
本發(fā)明涉及使用每循環(huán)3步驟固相支持物結(jié)合的方法制備端粒酶抑制劑伊美司他的方法，其包括以下步驟：使與支持物結(jié)合的寡核苷酸的3'-氨基脫保護(hù)、與5'-氨基亞磷酸酯偶合、用酰基二硫化物硫化，其特征在于每個(gè)循環(huán)中均沒有額外的加帽步驟，所述步驟被用來防止未反應(yīng)的3'-氨基寡核苷酸基團(tuán)在后續(xù)循環(huán)中反應(yīng)。
背景技術(shù)
伊美司他(SEQ?ID?NO：1)是與棕櫚酰脂部分共價(jià)連接的N3'→P5'硫代氨基磷酸酯寡核苷酸，且已作為化合物(1F)描述于WO-2005/023994中。伊美司他的鈉鹽用作有效的特異性端粒酶抑制劑，且可用于治療端粒酶介導(dǎo)的疾病，例如癌癥，包含諸如骨髓纖維化(MF)、骨髓增生異常綜合癥(MDS)和急性髓性白血病(AML)等疾病。
伊美司他鈉的結(jié)構(gòu)如下所示：
伊美司他的結(jié)構(gòu)也可以如下表示
LPT基團(tuán)表示與N3'→P5'-硫代磷-酰胺酯寡核苷酸共價(jià)連接的棕櫚酰脂。十三核苷酸的堿基序列如下：TAGGGTTAGACAA且由堿基B1至B13表示。結(jié)構(gòu)的-NH-P(＝S)(OH)-和-O-P(＝S)(OH)-基團(tuán)可以鹽的形式出現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，即使沒有特別指出，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也涵蓋了主題化合物的鹽形式。
伊美司他鈉也可以如下表示：
-NH-P(＝S)(OH)-基團(tuán)和胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤和胞嘧啶堿基可出現(xiàn)在隨后在說明書附圖中使用的其他互變異構(gòu)排列中。應(yīng)理解的是，即使沒有特別指出，主題化合物的所有互變異構(gòu)形式也被描述為所述化合物的一種可能的互變異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)所涵蓋。
現(xiàn)有技術(shù)
方案1和方案2描述了WO-2005/023994中用于制備伊美司他作為化合物(1F)的合成方案。使用固相氨基亞磷酸酯方法且所有反應(yīng)均在固相支持物上進(jìn)行可實(shí)現(xiàn)這種寡核苷酸的合成。在裝有3-棕櫚酰基氨基-1-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2-O-琥珀酰丙二醇的可控孔徑玻璃(LCAA-CPG)上進(jìn)行伊美司他的合成。在活化劑的幫助下通過添加受保護(hù)的核苷5'-亞磷-酰胺，將寡核苷酸從5'端組裝到3'端。每個(gè)延伸循環(huán)由4個(gè)不同的高度受控的步驟組成：脫保護(hù)、酰胺偶合、硫化和加帽步驟。
方案1：伊美司他合成方案循環(huán)1
在方案1中，以從與固相支持物連接的棕櫚酰基氨基丙二醇中去除酸不穩(wěn)定的4,4-二甲氧基-三苯甲基(DMT)保護(hù)基開始固相支持的合成。將第一個(gè)氨基亞磷酸酯核苷酸偶合到支持物上，然后使用0.1M苯乙酰基二硫化物(PADS)在乙腈與2,6-二甲基吡啶的混合物(1:1比)中硫化磷光體。隨后進(jìn)行加帽步驟以防止任何未反應(yīng)的固相支持物起始物質(zhì)在隨后的反應(yīng)循環(huán)中與氨基亞磷酸酯核苷酸偶合。使用THF/異丁酸酐/2,6-二甲基吡啶的18:1:1混合物進(jìn)行加帽。
在固相支持物上的第一個(gè)循環(huán)后，通過使與支持物結(jié)合的寡核苷酸的3'-氨基與過量的受保護(hù)核苷酸氨基亞磷酸酯單體(對(duì)應(yīng)于方案2中所描繪的序列中的下一個(gè)所需核苷酸)溶液反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)鏈延長(zhǎng)。
方案2：伊美司他合成方案循環(huán)2-13
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