[發明專利]一種制備左乙拉西坦的方法

有效

• 申請號: 201880044622.0
• 申請日: 2018-08-09
• 公開（公告）號: CN110914239B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 陳鑫磊;胡志成;鄭亮;董鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海天誠藥業有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

一種高純度左乙拉西坦的制備方法，包括將(S)?α?乙基?2?氧代?1?吡咯烷乙酸(R)?甲基芐胺鹽游離后萃取的水層調節至pH至5?9，接著除水，再加入有機溶劑形成溶液后與氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯發生酯化，再進行氨解反應得到左乙拉西坦。該方法簡化了生產流程，提高了收率，同時可以減少甚至避免酯化過程中三乙胺的使用，降低了大量三廢的排放。

本申請要求于2017年08月10日提交中國專利局、申請號為201710681337.7發明名稱為“一種制備左乙拉西坦的方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種制備左乙拉西坦的方法。

背景技術

左乙拉西坦(Levetiracetam)，結構式如下所示：

左乙拉西坦是比利時UCB公司開發的結構與吡拉西坦相關的第二代乙酰膽堿激動劑，為吡咯烷酮衍生物，主要用于治療局部性及繼發性全身癲癇。

在左乙拉西坦的合成過程中，受反應條件的影響，在反應過程中易產生左乙拉西坦酸、左乙拉西坦乙酯等，后續精制一次可以達到純度98％的左乙拉西坦粗品。而要得到純度大于99.5％的左乙拉西坦粗品，現有技術例如專利文獻US4696943和CN101333180A中，都是將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基芐胺鹽用無機堿處理，再加入第一有機溶劑提取游離的(R)-α-甲基芐胺，并收集水層；再調節水層pH至強酸性，形成沉淀，然后再經過濾、洗滌、干燥、重結晶等步驟后，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；之后再進行酯化及氨解得到左乙拉西坦，雖然可以提高左乙拉西坦粗品純度，但是工序復雜，收率低，酯化過程中需要使用大量三乙胺，不僅三廢產生量大，而且成本高。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基芐胺鹽結構如下所示：

發明內容

本發明提供了一種制備高純度左乙拉西坦的方法，該方法包括以下步驟：

1)、將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基芐胺鹽與無機堿水溶液混合，再加入第一有機溶劑提取游離的(R)-α-甲基芐胺，收集水層；

2)、將步驟1)得到的水層加酸調節pH值至5～9；然后除水，以得到油狀物，再用第二有機溶劑溶解所述油狀物，得到含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的溶液；優選地，所述酸選自鹽酸、硫酸中的一種或其組合；

3)、使步驟2)得到的溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸進行酯化，再進行氨解反應得到左乙拉西坦。

需要說明的是，本發明所采用的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基芐胺鹽可以通過現有技術來制備，其制備方法本發明在此不進行限定。

在本發明的一些具體實施方式中，使氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯與所述溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸進行酯化反應。較佳地，所述酯化反應可以在三乙胺不存在的情況下進行，并得到較高收率及純度的左乙拉西坦。

在本發明的一些具體實施方式中，將酯化后的產物與氨接觸進行氨解反應；其中氨可以來自于液氨、氨氣或氨氣的有機溶液等。

在本發明的一些具體實施方式中，步驟1)中將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基芐胺鹽與無機堿水溶液混合后，可以進一步進行攪拌，以加快(R)-α-甲基芐胺的解離；在具體實施過程中，可以攪拌10-60分鐘。

在本發明的一些具體實施方式中，步驟1)中可以一次或多次加入第一有機溶劑以提取游離的(R)-α-甲基芐胺。