[發(fā)明專利]調(diào)釋煙酰胺

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880044413.6
• 申請(qǐng)日: 2018-05-02
• 公開（公告）號(hào): CN110913860A
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·阿默爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 薩爾蒙制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/455
• 分類號(hào): A61K31/455;A61K33/06;A61K33/10;A61K33/244;A61K33/26;A61K45/06;A61P3/06;A61P3/12;A61K47/38;A61K9/16
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 景鵬

本發(fā)明涉及包括調(diào)釋煙酰胺的藥物制劑，以及其在預(yù)防和/或治療血清磷酸鹽水平升高(高磷血癥)和/或血脂異常的方法中的用途，其中血清磷酸鹽水平升高(高磷血癥)和/或血脂異常二者特別是由腎衰竭引起的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包括調(diào)釋煙酰胺的藥物制劑，以及其在預(yù)防和/或治療血清磷酸鹽水平升高(高磷血癥)和/或血脂異常的方法中的應(yīng)用，其中血清磷酸鹽水平升高(高磷血癥)和血脂異常特別是由腎衰竭引起的。

背景技術(shù)

高磷血癥(hyperphosphatemia)定義為磷酸鹽的超生理水平，被認(rèn)為是慢性腎臟疾病(CKD)或慢性腎衰竭(CRF)患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而充分治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，約50％至70％的CKD患者未能達(dá)到根據(jù)DOPPS III[Young 2004(1),Tentori 2008(2)]所建議的目標(biāo)磷酸鹽水平[KDIGO guideline 2009(8)；K/DOQI clinical practice guidelines 2003(7)]。

腎衰竭是高磷血癥的主要原因。慢性腎衰竭(CRF)是一種進(jìn)行性腎臟疾病。當(dāng)腎臟喪失了從大量液體、電解質(zhì)、代謝物質(zhì)中清除血液的全部能力時(shí)，患者將無(wú)法生存，必須求助于透析。這樣的最終病癥被定義為終末期腎病(ESRD)。最關(guān)鍵的電解質(zhì)之一是磷酸鹽。

CKD破壞系統(tǒng)性鈣和磷的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并且影響骨骼、腸道和甲狀旁腺。這種情況的發(fā)生是由于磷酸鹽的腎排泄減少，以及25-羥基維生素D經(jīng)腎臟羥基化轉(zhuǎn)化為骨化三醇(1,25二羥基維生素D)的過(guò)程減弱[Levin,2007(3)]。進(jìn)行性腎功能異常導(dǎo)致高磷血癥和骨化三醇缺乏。這些最終可導(dǎo)致低鈣血癥。這些異常通過(guò)感知作為對(duì)PTH釋放的有力刺激的鈣敏感受體(CaSR)，而直接增加了PTH水平。因此，高磷血癥也是甲狀旁腺功能亢進(jìn)的重要因素。盡管細(xì)胞外磷酸鹽傳感器因子的身份尚未確定，但新的利磷因子(phosphaturic factor)FGF23可能受到磷酸鹽和維生素D的調(diào)節(jié)。這可能在終末期腎病(ESRD)中，調(diào)節(jié)甲狀旁腺功能中發(fā)揮作用[Saito,2005(4)]。

高磷血癥還降低離子鈣的水平，干擾1,25-二羥基維生素D的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致PTH水平升高。血清磷酸鹽和鈣水平異常的高磷血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，與發(fā)病率、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良和死亡率相關(guān)。許多報(bào)告描述了，礦物質(zhì)代謝紊亂患者的全死因和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管并非在所有研究中均發(fā)現(xiàn)，但與生存率降低的關(guān)聯(lián)主要涉及升高的磷酸鹽、鈣、鈣x磷酸鹽產(chǎn)物和/或甲狀旁腺激素水平。這些反過(guò)來(lái)又與加速性動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈鈣化，和不良心血管預(yù)后和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[Block,1998(5)；London,2003(6)]。

血磷超過(guò)5.5mg/dl和磷酸鈣產(chǎn)物超過(guò)52mg2/dl2，都與透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[Block,1998(5)]。

這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了最近的KDOQI(腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議)建議，將血清磷更有效地控制在2.5和5.5mg/dl之間，同時(shí)將磷酸鈣產(chǎn)物保持在小于55mg2/dl2[K/DOQI clinicalpractice guidelines,2003(7)]。

因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越多地關(guān)注心血管疾病、血管鈣化與骨骼和礦物質(zhì)代謝異常之間的關(guān)系，經(jīng)過(guò)證據(jù)審查和專家審議的謹(jǐn)慎過(guò)程，得出了2003K/DOQI骨代謝指南[K/DOQIclinical practice guidelines,2003(7)]。

基于此觀點(diǎn)，以下是對(duì)經(jīng)受維持性透析的患者的一些一般性建議的概述[K/DOQIclinical practice guidelines,2003(7)；KDIGO guidelines 2009(8)]。

·可以通過(guò)含鈣或不含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑，例如鈣或非金屬鹽基磷酸鹽結(jié)合劑，來(lái)起始對(duì)難以通過(guò)透析和飲食治愈的高磷酸鹽水平(大于5.5mg/dL[>1.8mmol/L])的治療。