[發明專利]抑制MPS1激酶的化合物的鹽、其制備以及包含它的制劑

有效

• 申請號: 201880043442.0
• 申請日: 2018-06-28
• 公開（公告）號: CN110896636B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: M·扎皮耶里;M·卡爾達雷利;I·坎迪安尼;M·達內洛;G·達拉斯摩
• 申請（專利權）人: 內爾維亞諾醫療科學公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

式(II)的新型N?(2,6?二乙基苯基)?8?({4?[4?(二甲基氨基)哌啶?1?基]?2?甲氧基苯基}氨基)?1?甲基?4,5?二氫?1H?吡唑并[4,3?h]喹唑啉?3?甲酰胺磷酸鹽。藥物。

本發明涉及式(I)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型鹽：

其制備方法以及包含它的藥物組合物。

N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} 氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺在腫瘤學領域具有非常有價值的藥理特性。實際上已經證實N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫 -1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺具有抑制MPS1(單極紡錘體1)激酶(也稱為TTK(酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶))的能力。這種能力賦予了該分子在多種不同的癌癥、細胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神經變性疾病的治療中的治療益處。在設想用于治療的癌癥中，可以提及但不限于，癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴細胞白血病 (acutelymphoblastic leukemia)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細胞白血病；間充質起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統的腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃色瘤(keratoxanthoma)、甲狀腺濾泡狀癌和卡波濟氏肉瘤、間皮瘤、高度非整倍體腫瘤以及過表達有絲分裂檢查點成分例如MPS1、MAD2、 MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的腫瘤。

在設想用于治療的細胞增殖性疾病中，可以提及但不限于，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化相關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎以及術后狹窄和再狹窄。

在例如歐洲專利說明書EP2303891中記載了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫 -1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的制備和治療用途，其內容引入本文作為參考。

考慮到該化合物的藥學價值，能夠以優異的收率、高純度和優異的可重復性獲得活性化合物是很重要的。此外，考慮到靜脈內給藥方式，具有非常好的溶解性也是至關重要的。很快發現，現有技術中描述的堿存在純化問題，導致純度不佳，并且溶解性也較差。經過大量研究后，發現了一種新型鹽，其兼具多種優點，尤其是在純化、其制備方法的可重復性和收率方面，而且還出乎意料地具有極大地改善活性化合物溶解度的優點。此外，盡管這種新型鹽的水溶性更高，但其吸濕性并不比游離堿高。因此，從物理化學和藥代動力學角度來看，這種新型鹽具有用作藥物所必需的所有品質。

因此，本發明涉及N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型鹽，尤其是式(II)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3- 甲酰胺磷酸鹽：

這種新型鹽具有以下優點：

-以高收率獲得它的簡單且可重復的過程；