[發(fā)明專利]抑制MPS1激酶的化合物的鹽、其制備以及包含它的制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880043442.0
• 申請(qǐng)日: 2018-06-28
• 公開（公告）號(hào): CN110896636B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·扎皮耶里;M·卡爾達(dá)雷利;I·坎迪安尼;M·達(dá)內(nèi)洛;G·達(dá)拉斯摩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 內(nèi)爾維亞諾醫(yī)療科學(xué)公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

1.式(II)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其以晶型I的形式得到，所述晶型I的特征在于其X射線粉末衍射峰中以2θ±0.2°表示的布拉格角特征為：2.76、8.10、10.79、13.49、16.13、17.37、17.62、19.77、21.94、24.18、24.66。

3.獲得權(quán)利要求1或2所述的式(II)化合物的方法，該方法包括使原料N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺與1至2當(dāng)量的H₃PO₄溶液在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的有機(jī)溶劑是EtOH。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其以晶型II的形式得到，所述晶型II的特征在于其X射線粉末衍射峰中以2θ±0.2°表示的布拉格角特征為：9.43、9.86、12.23、13.70、14.81、18.01、19.78、20.73、24.55、24.82、26.81。

6.獲得權(quán)利要求1或5所述的式(II)化合物的方法，該方法包括使原料N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺與1至2當(dāng)量的H₃PO₄溶液在水中反應(yīng)。

7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的式(II)化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中的式(II)化合物是如權(quán)利要求2所定義的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸鹽晶型I。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中的式(II)化合物是如權(quán)利要求5所定義的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸鹽晶型II。

10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于治療細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病。

11.根據(jù)權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于治療癌；良性前列腺增生；家族性腺瘤性息肉病；神經(jīng)纖維瘤??；牛皮癬；與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖；肺纖維化；關(guān)節(jié)炎；腎小球腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。

12.根據(jù)權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于治療膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌；淋巴譜系造血腫瘤；骨髓譜系造血腫瘤；間充質(zhì)起源的腫瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃色瘤、甲狀腺濾泡狀癌和卡波濟(jì)氏肉瘤、間皮瘤、高度非整倍體腫瘤以及過表達(dá)有絲分裂檢查點(diǎn)成分MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3的腫瘤。