[發明專利]多靶標的核苷衍生物

在審

• 申請號: 201880042937.1
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN110831605A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 托馬斯·I.·卡爾曼
• 申請（專利權）人: 托馬斯·I.·卡爾曼
• 主分類號: A61K31/712
• 分類號: A61K31/712;A61K48/00;C07H19/04
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

公開了多靶標的嘧啶核苷氨基甲酸酯，其在堿基部分和糖部分均取代有氟原子(參見式I)，其中R是直鏈或支鏈的烷基(C_1?7)；R'是H、羥基保護基；R”是H、磷酸酯、氨基酸烷基(C_1?7)酯氨基磷酸或二氨基磷酸。所公開的化合物是以提供細胞內代謝物的結構組分的新組合為特征的氟嘧啶前藥，該細胞內代謝物能夠1)抑制DNA合成和適當功能所需的幾種細胞酶，和2)通過錯誤摻入至DNA而引起DNA損傷。通過以不同作用機理作用于多個靶標，式I化合物降低了產生耐藥性的可能性，耐藥性是使用基于核苷的抗癌藥和抗病毒藥的主要缺點。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年4月26日提交的美國臨時申請第62/490,212號的優先權，通過引用將其公開內容合并于此。

技術領域

本公開大體上涉及核苷衍生物。更具體地，本公開涉及用于治療癌癥和病毒感染的氟嘧啶。

背景技術

截至2013年，FDA批準的36種核苷或核苷酸類似物可用于醫學用途；其中的11種是抗癌藥，另外25種是抗病毒藥(Jordheim，L.P.等人，“Advances in the Development ofNucleoside and Nucleotide Analogues for Cancer and Viral Diseases”，NatureReviews:Drug Discovery，2013年，第12期，第447-464頁)。這些類似物的治療用途源于它們干擾細胞核酸或病毒核酸的復制和功能的能力。它們的作用機理包括抑制細胞或病毒核酸合成和復制所需的酶，和/或它們摻入至核酸的能力。

癌癥和病毒具有它們對常規療法中針對其使用的藥物產生耐藥性的能力的特征。這對于充當抗代謝物的核酸組分類似物(如核堿基、核苷和核苷酸類似物)尤其普遍。逐漸發展了使用不同藥物組合的實踐來對抗耐藥性，然而，即使聯合化療也無法消除耐藥性問題，因為針對多種藥物也可能產生交叉耐藥性。這些耐藥的癌癥和病毒的患病率持續上升使得有必要繼續發掘并開發更有效的新型治療劑。

5-氟尿嘧啶(FU)為抗癌氟嘧啶的原型，其是于1957年發現的一種抗代謝物，目前仍單獨使用或與其它抗癌藥或生物反應調節劑聯合使用，尤其是用于結直腸癌和乳腺癌的治療。FU的主要缺點包括口服生物利用度不足、嚴重的毒副作用以及可能為致命性的對缺乏FU降解酶的患者的藥物遺傳學責任。在過去的六十年中，已經開發了許多FU的前藥衍生物以及幾種核苷類似物和藥物組合以克服毒副作用，提高治療有效性和治療指數。然而，仍然存在開發口服可用的新型氟嘧啶抗癌藥物的未被滿足的需求，這些藥物不具有主要的副作用，如胃腸道和骨髓毒性、手足綜合征和藥物遺傳綜合征(二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥(DPD缺乏癥))等。

氟嘧啶卡培他濱是由FDA批準的唯一核苷氨基甲酸酯，也是迄今為止所開發的最先進的氟嘧啶。它是5-氟尿嘧啶(FU)的前藥。盡管具有FU的一些缺點，但是卡培他濱可以口服，通過主要在肝臟而不是在腸道吸收過程中激活而使得氟嘧啶的GI毒性較小。這些進展由該核苷類似物的5-氟胞嘧啶部分的N⁴-位的氨基甲酸酯側鏈產生。然而，手足綜合征通常為卡培他濱的劑量限制性毒性，導致顯著的發病率。胸苷磷酸化酶是用于將卡培他濱專性轉化為細胞毒性FU的酶，在某些正常組織(如手掌)中具有顯著活性，并且可能在手足綜合征的病因中起作用。此外，遺傳的DPD缺乏癥(可能使患者處于嚴重或致命毒性的風險)也與胸苷磷酸化酶使卡培他濱代謝激活中產生的專性中間產物FU有關。

對于有害副作用較小的核苷存在持續且未被滿足的需求。

發明內容

本公開提供了多靶標的新型嘧啶核苷氨基甲酸酯，其在堿基部分和糖部分處均取代有氟原子(參見式I)：