[發(fā)明專利]FGL2單克隆抗體及其在治療惡性腫瘤中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880041886.0
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN110831622B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李書林;嚴(yán)君;胡潔淼;夏雪清;趙青男
• 申請（專利權(quán)）人: 德克薩斯大學(xué)系統(tǒng)董事會
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/395;A61P35/00;C07K16/28;C07K16/30;C12N15/13
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所 11313
• 代理人: 郗名悅;劉文娜

本文提供了抗FGL2單克隆抗體。本文還提供了用以逆轉(zhuǎn)抑制性免疫機制，如用于治療癌癥或感染性疾病的方法。

本申請要求2017年5月5日提交的美國臨時申請序列號62/501,870的權(quán)益，所述申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。

序列表并入

本文件中包含的名為“UTFCP1322WO_ST25.txt”的序列表為6KB(如在Microsoft中測量的)且于2018年5月7日創(chuàng)建，該序列表同此通過電子提交的方式提交，并以引用方式并入本文。

背景技術(shù)

1.領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明涉及針對FGL2的單克隆抗體及其使用方法，如用于治療癌癥。

2.相關(guān)技術(shù)的描述

盡管靶向免疫檢查點(例如PD-L1、PD-1和CTLA-4)的單克隆抗體在某些癌癥的治療中顯現(xiàn)出前景，但諸如多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的癌癥具有多種冗余的免疫抑制機制，這降低了免疫療法的功效。

纖維蛋白原樣蛋白2(FGL2)是一種在體內(nèi)發(fā)揮多效作用的蛋白，是先天及適應(yīng)性應(yīng)答的重要免疫調(diào)節(jié)劑。FGL2在病毒感染、同種異體移植物排斥和流產(chǎn)中具有凝血酶原酶活性和免疫調(diào)節(jié)功能(Selzner等人,2010)。一些研究者已經(jīng)提出，F(xiàn)GL2通過以FoxP3依賴性方式抑制T細胞活性而充當(dāng)調(diào)節(jié)性T細胞效應(yīng)分子。其他研究者發(fā)現(xiàn)FGL2通過與FcγRIIB結(jié)合抑制樹突狀細胞(DC)和B細胞功能。此外，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明FGL2經(jīng)由Th1和Th2細胞因子調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。最近的研究還表明，F(xiàn)GL2可以促進肝細胞癌異種移植腫瘤生長和血管生成，這表示其具有腫瘤促進功能。

研究表明，F(xiàn)GL2可能通過誘導(dǎo)多種免疫抑制機制來促進GBM癌癥的發(fā)展(Yan等人,2015)。Yan等人的研究中的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)GL2可以通過上調(diào)陰性免疫檢查點表達來促進GBM的進展，因此可能是治療靶標(biāo)。因此，阻斷FGL2的療法可能會對逆轉(zhuǎn)免疫抑制系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響，并且可能在對其他治療無反應(yīng)的腫瘤中起作用。因此，需要靶向FGL2的單克隆抗體來治療癌癥。

發(fā)明內(nèi)容

在某些實施方案中，本公開提供了抗FGL2抗體及其使用方法。在第一實施方案中，提供了分離的單克隆抗體，其中所述抗體特異性地結(jié)合FGL2并且包含由雜交瘤克隆F48或F59編碼的抗體的V_H結(jié)構(gòu)域的CDR?1-3和V_L結(jié)構(gòu)域的CDR?1-3。在一些方面，所述抗體包含：(a)與F48的V_H?CDR1(SEQ?ID?NO:5)或F59至少80％相同的第一V_H?CDR；(b)與F48的V_H?CDR2(SEQ?ID?NO:6)或F59至少80％相同的第二V_H?CDR；(c)與F48的V_H?CDR3(SEQ?ID?NO:7)或F59至少80％相同的第三V_H?CDR；(d)與F48的V_L?CDR1(SEQ?ID?NO:8)或F59至少80％相同的第一V_L?CDR；(e)與F48的V_L?CDR2(SEQ?ID?NO:9)或F59至少80％相同的第二V_L?CDR；以及(f)與F48的V_L?CDR3(SEQ?ID?NO:10)或F59至少80％相同的第三V_L?CDR。