[發(fā)明專利]穩(wěn)定的液體藥物組合物在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201880040315.5 | 申請(qǐng)日： | 2018-04-18 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN110831621A | 公開(kāi)（公告）日： | 2020-02-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | M·賈亞拉曼;P·奈爾;N·考爾;D·緹 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 雷迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K39/00 | 分類號(hào)： | A61K39/00;A61K47/00;C07K16/00 |
| 代理公司： | 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002 | 代理人： | 區(qū)斌 |
| 地址： | 印度海*** | 國(guó)省代碼： | 暫無(wú)信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 穩(wěn)定 液體 藥物 組合 | ||
本發(fā)明提供了在基于磷酸?氨基酸的雙重緩沖劑體系中的抗體的穩(wěn)定液體制劑。在基于磷酸?氨基酸的雙重緩沖劑體系中配制的抗體，在較低以及較高的濃度下，均可賦予抗體最佳的穩(wěn)定性。此外，在基于磷酸?氨基酸的緩沖劑體系中配制的抗體具有低粘度，并且適合于高濃度抗體的治療性施用。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的液體抗體制劑，其中該抗體在包含“磷酸鹽-氨基酸緩沖劑”的雙緩沖劑體系中配制。
發(fā)明背景
生物技術(shù)的進(jìn)步為開(kāi)發(fā)大量用于治療用途的抗體鋪平了道路。然而，對(duì)于任何抗體治療劑而言，該抗體制劑的穩(wěn)定性是確保其安全性及其有效施用的最重要標(biāo)準(zhǔn)之一。
通常優(yōu)選液體蛋白/抗體制劑，因?yàn)樗鼈兪┯梅奖悖⑶疫m合使用許多市售裝置進(jìn)行施用。然而，與傳統(tǒng)的“小分子”藥物相比，更大、更復(fù)雜的抗體在溶液中也更加不穩(wěn)定。抗體對(duì)pH、溫度和氧化更敏感，并且可以在溶液中經(jīng)歷多種共價(jià)和非共價(jià)的修飾和/或降解。特別地，抗體在液體制劑中降解更快，這導(dǎo)致了分子的物理和化學(xué)不穩(wěn)定性。化學(xué)不穩(wěn)定性的例子包括脫酰胺、水解、氧化或二硫鍵交換，而物理不穩(wěn)定性可能是變性、聚集、吸附或沉淀的結(jié)果。
此外，具有高抗體/蛋白質(zhì)濃度的液體制劑表現(xiàn)出高粘度，并且溶液中聚集度提高，影響分子的穩(wěn)定性和功效。因此，液體/溶液中的抗體對(duì)用于治療用途的配制提出了固有的挑戰(zhàn)。
本發(fā)明的目的是解決在開(kāi)發(fā)穩(wěn)定抗體制劑中的這些挑戰(zhàn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種穩(wěn)定的液體抗體制劑，其中所述制劑包含包括磷酸鹽和氨基酸作為緩沖劑的雙緩沖劑體系。
組分。該雙緩沖劑體系中的氨基酸組分是磷酸鹽組分的抗衡離子。所述“磷酸鹽-氨基酸”雙緩沖劑體系能夠使抗體在約10mg/ml至約200mg/ml的濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定。特別地，本發(fā)明公開(kāi)了一種磷酸鹽-氨基酸緩沖劑中的穩(wěn)定液體制劑，所述制劑包含山梨糖醇、表面活性劑和任選地精氨酸。
具體地，上述本發(fā)明制劑沒(méi)有任何已知的抗氧化劑。換句話說(shuō)，即使該組合物中不使用任何已知的抗氧化劑，本發(fā)明的制劑組合物也保護(hù)抗體(例如，托珠單抗(tocilizumab))免于氧化。
另外，本發(fā)明公開(kāi)了一種低粘度的穩(wěn)定液體抗體制劑，其中該制劑包含“磷酸鹽-氨基酸”緩沖劑體系，并且其中該制劑的粘度小于10cP，并且優(yōu)選地小于5cP。
此外，“磷酸鹽-氨基酸”緩沖劑體系中配制的抗體在以下存儲(chǔ)條件下穩(wěn)定，例如在2-8℃穩(wěn)定至少6個(gè)月，或在25℃穩(wěn)定至少6個(gè)月，或在40℃穩(wěn)定至少2周，或在40℃穩(wěn)定至少4周。
在上述儲(chǔ)存條件下，在基于“磷酸鹽-氨基酸”緩沖劑體系中配制的抗體組合物中的聚集體含量小于5％，并且單體含量至少為95％。
附圖簡(jiǎn)述
圖1示出了尺寸排阻色譜法(SEC數(shù)據(jù))，即多種緩沖劑對(duì)根據(jù)實(shí)施例1制備的托珠單抗(230mg/ml)制劑的HMW和單體含量的影響。圖1(a)表示HMW含量，圖1(b)表示單體含量。
圖2示出了離子交換色譜法(IEX)數(shù)據(jù)，即多種緩沖劑對(duì)根據(jù)實(shí)施例1制備的托珠單抗(230mg/ml)制劑的主峰含量的影響。
圖3示出了差示掃描熒光法(DSF)數(shù)據(jù)，即凍融研究后多種糖對(duì)托珠單抗穩(wěn)定性的影響。
圖4示出了差示光散射(DLS)數(shù)據(jù)，即多種賦形劑對(duì)根據(jù)實(shí)施例6制備的高濃度托珠單抗制劑穩(wěn)定性的影響。
發(fā)明詳述
術(shù)語(yǔ)“抗體”是指包含通過(guò)二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白，或其抗原結(jié)合部分。本文所用的“抗體”涵蓋完整抗體或其任何抗原結(jié)合片段(即，“抗原結(jié)合部分”)或融合蛋白。
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