[發明專利]針對B細胞成熟抗原(BCMA)的納米顆粒

在審

• 申請號: 201880039504.0
• 申請日: 2018-06-13
• 公開（公告）號: CN110740756A
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: A·德塔普佩;I·格霍布里阿爾;M·里迪;P·格霍羅格赫徹阿恩
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/18
• 代理公司: 11314 北京戈程知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

本發明涉及包含針對B細胞成熟抗原的納米顆粒和使用該納米顆粒的方法。

相關申請

基于35U.S.C.§119(e)，本申請主張2017年6月14日提交的美國臨時申請第62/519,643號和2017年6月26日提交的美國臨時申請第62/524,952號的優先權的權益，該臨時申請各自通過引用而以其整體并入本文。

技術領域

本發明大致涉及以B細胞成熟抗原(BCMA)為靶向的組合物。

背景技術

對微小殘留病(MRD)的有效診斷在癌癥控制和治療應答監測中扮演關鍵角色。多發性骨髓瘤(MM)患者的MRD水平直接與對治療的應答程度和長期結果兩者相關。在本文所述的發明之前，亟需研發可改善對MM的檢測和治療尤其是對MM患者體內MRD的存在的檢測和治療的改善的成像劑。

發明內容

本發明涉及以B細胞成熟抗原(BCMA)為靶向的組合物，包括那些包含BCMA靶向納米顆粒的那些，該納米顆粒具備比現有納米顆粒增強的成像效果，以及研究、診斷和治療可使用BCMA靶向組合物的特征、疾病和病癥(例如，多發性骨髓瘤)的方法。

本發明至少部分地基于對特異性地以槳細胞的細胞表面受體為靶向的非侵入性成像組合物和技術的認定。此類組合物和技術尤其可用于檢測MRD(經由生物標記物檢測)，且能進行對治療進展和/或結果的快速無痛評估，同時還能令使用者解釋疾病的典型空間異質性，而此類空間異質性是通過例如骨髓采樣、流式細胞術和/或分子研究的評估方法所難以獲得的。本文所述是對細胞表面靶向組合物的鑒別，該組合物包括基于氧化硅的釓納米顆粒(NP)，且該納米顆粒結合至單克隆抗B細胞成熟抗原(BCMA)。該NP用于對BCMA細胞表面受體的體內磁共振成像，作為可用于監測細胞、組織或受試者體內對于MM治療的治療性應答的生物標記物；并且用于評估細胞、組織和/或MM受試者體內的微小殘留病MRD的存在。

具體地，本文所述為靶向納米顆粒結合物，其包含納米顆粒、鏈接子、抗BCMA抗體如抗BCMA單克隆抗體。在某些實施方案中，該靶向納米顆粒結合物的納米顆粒的尺寸為小于10nm、小于9nm、小于8nm、小于7nm、小于6nm、小于5nm、小于4nm、小于3nm、小于2nm、或小于1nm。例示性的納米顆粒包含釓納米顆粒。舉例而言，納米顆粒包含基于氧化硅的釓納米顆粒(SiGdNP)。在一些情況下，該納米顆粒的尺寸可在最大30nm或更大的范圍內(例如，50nm或更小、40nm或更小、35nm或更小、34nm或更小、33nm或更小、32nm或更小、31nm或更小、30nm或更小、10至50nm、15至5nm、20至40nm、25至35nm、20至30nm等)，舉例而言，在其中該結合物包括聚合物刷納米顆粒或包括成簇的規則間隔短回文重復序列(CRISPR)結構(即，sgRNA引導序列和/或Cas9 mRNA)劑的納米顆粒的實施方案中。據信較大的納米顆粒降解，從而最小化毒性。

一方面，納米顆粒包含聚合物納米顆粒。任選地，靶向納米顆粒結合物還包含藥物。或者，納米顆粒包含無機納米顆粒。在一些情況下，該靶向納米顆粒結合物的尺寸為大約6至15nm，任選地約8至12nm，任選地其中該靶向納米顆粒結合物的尺寸隨時間而保持穩定，任選地其中該靶向納米顆粒結合物的尺寸在15min(分鐘)或更久、30min或更久、1小時或更久、2小時或更久、4小時或更久、8小時或更久、1天或更久、2天或更久、3天或更久、或1周或更久的時間段內保持穩定在其它實施方案中，該靶向納米顆粒結合物的尺寸為大約15至60nm，任選地約20至50nm，任選地約30至50nm、任選地約35至45納米、任選地約40nm或更大，任選地其中該靶向納米顆粒結合物的尺寸隨時間而保持穩定，任選地其中該靶向納米顆粒結合物的尺寸在15min或更久、30min或更久、1小時或更久、2小時或更久、4小時或更久、8小時或更久、1天或更久、2天或更久、3天或更久、或1周或更久的時間段內保持穩定