[發明專利]治療自身免疫性疾病的PantId

在審

• 申請號: 201880034180.1
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN111372600A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: C·格爾貝爾;M·斯皮克;J·埃博里斯
• 申請（專利權）人: 奧菲斯生物科學公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61K38/21;A61K39/395;A61P37/00
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 劉媛媛

B和T細胞經常在自身免疫性疾病中靶向檢查點受體及其同源配體，其中這些適應性免疫應答可能顯著促進潛在的免疫病理。本文描述了靶向檢查點受體及其配體的自身反應性B細胞的克隆消除的新技術。該技術的一個實施方案是與效應子結構域的檢查點受體或配體胞外結構域分子嵌合體，其能夠誘導B細胞凋亡、壞死和/或耐受/無反應：在本文中，該技術被稱為PantId(多克隆抗獨特型)。在其他實施方案中，該技術還包括與免疫調節細胞因子的效應分子嵌合體。還描述了新型的凋亡效應子。還描述了鑒定檢查點受體/配體自身反應性B細胞反應、構建PantId及其體外和體內應用的方法。

發明背景

正常致耐受機制自身免疫性疾病的特征是耐受性的逐漸下降,通常是進行性下降,以及通常阻止對內源宿主蛋白的適應性免疫反應的致耐受機制。在正常B和T細胞發育過程中，自身反應性細胞分別在骨髓和胸腺中被消除，對宿主組織和蛋白質產生“中央耐受性”。對于B細胞，高親和力B細胞受體(BCR)對骨髓(B細胞發育的位置)中存在的細胞表面蛋白的表達導致細胞凋亡。另外，對無處不在的可溶性配體有應答的B細胞因無反應性而失活。對于T細胞，在胸腺(T細胞發育的位置)中也發生類似的過程：T細胞受體(TCR)對MHC-I或MHC-II復合物中存在的自身抗原肽以高親和力應答的T細胞也因細胞凋亡而刪除。對于所述肽-MHC復合物具有中等或低親和力的T細胞，這些細胞可發育為調節性T細胞(Tregs)，其有助于維持外周耐受性；或者，這些細胞可能變得無反應性或發生凋亡。

外周耐受性是指一套機制，其阻止對中樞免疫系統之外的宿主蛋白的適應性免疫反應。如前所述，這些包括中樞產生的Treg細胞，其通過表達對自身抗原肽-MHC復合物的免疫抑制效應子來幫助維持外周耐受性。Treg抑制的機制仍在確定中，但包括可溶性免疫抑制效應子和細胞接觸特異性免疫抑制劑的分泌。在前一種機制中，Treg細胞分泌TGF-β、IL-10、腺苷(由CD39和CD73產生)和IL-35，從而產生可以阻止T細胞和B細胞活化的免疫抑制環境，并產生耐受性APC¹。在細胞接觸機制中，CTLA-4、PD-L1、LAG-3、膜結合的TGF-β以及穿孔素和顆粒酶有助于免疫抑制¹。同樣在外周，自身反應性T細胞可以通過耐受性APC(例如BTLA⁺樹突狀細胞)被凋亡或轉化為外周Treg²。這些外周Tregs(pTregs)通過許多針對中樞或胸腺Tregs(cTregs或tTregs)描述的機制促進了外周耐受性。

外周耐受性的另外機制是對T細胞活化進行共同刺激的一般要求。當T細胞將其同源抗原作為肽-MHC復合物結合時，取決于共刺激的存在，有兩種可能的結果：在共刺激激動劑的存在下，例如CD80或CD86與T細胞表達的CD28結合，T細胞變成激活，導致增殖和效應功能的參與；在另一種情況下，當缺乏共刺激或當T細胞代替共刺激信號或與共刺激信號結合而接受抑制信號時，T細胞可能發生凋亡、無反應性或轉化為pTreg。對于B細胞，對于T細胞依賴性B細胞激活存在類似的共刺激要求，其中T細胞表達的CD40L必須與B細胞表達的CD40結合以進行B細胞激活。雖然對共刺激的這些規范模式(例如CD28和CD40)進行了最詳盡的描述，但最近已闡明了其他共刺激劑和共抑制劑：這類受體及其配體(其累積決定抗原參與的結果)被指為免疫檢查點受體或配體：目前，這些免疫檢查點包括15個信號軸(圖1)。