[發明專利]用于磷酸二酯酶抑制及其相關病癥的治療劑

在審

• 申請號: 201880033452.6
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN110650958A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: S·K·德希潘德;S·A·庫爾卡尼;A·S·阿斯卡爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦萊德制藥公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 11127 北京三友知識產權代理有限公司
• 代理人: 宋珂;龐東成

用于治療磷酸二酯酶相關病癥的藥物組合物，包括向受試者施用治療上有效量的式I化合物或選自氯硝柳胺、氯羥柳胺、雷復尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙侖、美溴沙侖、三溴沙侖和硝唑尼特的化合物，以及其前藥、代謝物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物，其處于藥學上可接受的載體、媒介物或稀釋劑中。

技術領域

本公開涉及磷酸二酯酶(PDE)相關病癥的治療。

背景技術

磷酸二酯酶是破壞磷酸二酯鍵的酶類。環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含降解第二信使分子即cAMP(環腺苷一磷酸)和cGMP(環鳥苷一磷酸)中的磷酸二酯鍵的一組酶。它們調節亞細胞結構域內環核苷酸信號傳導的定位、持續時間和幅度。因此，PDE是由這些第二信使分子介導的信號轉導的重要調節劑。PDE也是cAMP和cGMP的下游效應物。PDE與每種特異性轉導信號的調節密切相關，因此多種PDE在調節各種細胞功能中起重要作用。

在哺乳動物中，酶的PDE超家族分為11個家族，即PDE1至PDE11。盡管它們的氨基酸序列可以顯示出相當大的差異，但是同一家族的不同PDE在功能上是相關的。PDE具有不同的底物特異性。一些是cAMP選擇性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)，而其他是cGMP選擇性的(PDE5、PDE6和PDE9)。其他可以水解cAMP和cGMP二者(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。有證據表明，許多這些PDE與身體中的不同生理功能緊密相關，因此也可以推斷出不同的病理狀況。調節PDE及其在環核苷酸代謝中的作用的另一個重要因素是PDE同工酶和家族傾向于有非常的組織特異性。

由于其獨特的組織分布、結構特性和功能特性，PDE酶通常是藥理學抑制的靶標。PDE的抑制劑可通過抑制cAMP或cGMP被PDE降解來延長或增強cAMP或cGMP介導的生理過程的作用。選擇性和非選擇性PDE抑制劑已被確定為多種疾病的新潛在療法。選擇性PDE抑制劑在大范圍的疾病中正在被使用以及研究，包括：

(i)PDE1抑制劑長春西汀因其神經保護作用已在臨床試驗中進行研究。長春西汀還具有抗氧化作用和抗潰瘍活性。

(ii)已探索PDE2抑制劑用于敗血癥、認知障礙和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

(iii)PDE3抑制劑用于間歇性跛行，并提出用于氣道疾病和生育(男性和女性避孕藥)。PDE3抑制劑還通過抗炎和支氣管擴張劑特性顯示出抗哮喘作用。在特應性皮炎的治療中，混合的PDE3-PDE4抑制劑扎達維林是比選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭更強力的T細胞增殖抑制劑。

(iv)PDE4抑制劑已顯示出治療哮喘、COPD、過敏性鼻炎、銀屑病、多發性硬化癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、記憶喪失、癌癥、皮炎和精神分裂癥的潛力。己酮可可堿是一種PDE4抑制劑，具有增強血液循環的潛力，可用于治療糖尿病、纖維化病癥、周圍神經損傷和微血管損傷。PDE4抑制劑在治療艾滋病、關節炎(如類風濕關節炎、銀屑病關節炎和骨關節炎)、支氣管炎、內毒素休克、炎性腸病(如潰瘍性結腸炎和克羅恩病)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、過敏性結膜炎、干眼癥和其他炎性疾病方面已顯示出潛力。PDE4抑制劑抑制細胞因子和其他炎癥信號的釋放，并抑制活性氧物質的產生。克瑞沙硼(Crisaborole)是一種非甾體、局部施用的含硼抗炎化合物，其可抑制PDE4活性，從而抑制TNF-α、IL-12、IL-23和其他細胞因子的釋放。克瑞沙硼被批準用于治療2歲以上患者的輕度至中度特應性皮炎(濕疹)。還完成了克瑞沙硼在銀屑病患者中的I期和II期臨床試驗。阿普斯特(Apremilast)也是一種PDE4抑制劑，已被批準用于治療銀屑病關節炎和銀屑病。已經證明PDE4抑制劑在肺部炎癥和纖維化的治療中是有益的。