[發明專利]包含反丁烯二酸二甲酯的藥物組合物

在審

• 申請號: 201880032458.1
• 申請日: 2018-06-25
• 公開（公告）號: CN110636838A
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發明（設計）人: J·奧貝茲摩爾
• 申請（專利權）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/20;A61K31/225
• 代理公司: 11285 北京北翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 曲蕾;淳于媛

本文記載了一種藥物組合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀釋劑，其選自單糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、鈣無機鹽和鎂無機鹽、糖醇及其混合物；(c)微晶纖維素；以及(d)交聯羧甲基纖維素鈉；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。這些組合物旨在用于治療一些炎性自身免疫性疾病或病癥。

技術領域

本發明涉及一種通過給予藥物組合物來治療炎性自身免疫性疾病的方法，該藥物組合物包括(a)反丁烯二酸二甲酯顆粒、(b)乳糖、(c)微晶纖維素和(d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中反丁烯二酸二甲酯顆粒未被耐胃包衣(gastro-resistant coating)包覆。

背景技術

炎性或自身免疫性疾病或病癥尤其在工業化國家中是主要的健康負擔，所述炎性或自身免疫性疾病或病癥為例如類風濕性關節炎、多發性硬化癥(MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、克羅恩病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重癥肌無力、急性散播性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、干燥綜合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、I型糖尿病和銀屑病。這些病癥通常無法治愈，但在許多情況下所述病狀可得到控制或減輕。

反丁烯二酸酯(FAE)是衍生自不飽和二羧酸反丁烯二酸的化合物，并且多年來已被用于治療銀屑病，這最初由德國化學家Walter Schweckendiek提出。

1994年，(Fumapharm AG)——一種反丁烯二酸二甲酯(DMF)與反丁烯二酸單乙酯(MEF)的鈣鹽、鎂鹽及鋅鹽的混合物——在德國被批準用于治療銀屑病。可以兩種不同的劑量濃度得到：低濃度片劑(initial)，其含有30mg反丁烯二酸二甲酯、67mg Ca-反丁烯二酸單乙酯(ethylhydrogenfumarate)、5mgMg-反丁烯二酸單乙酯及3mg Zn-反丁烯二酸單乙酯；以及高濃度片劑其含有120mg反丁烯二酸二甲酯、87mg Ca-反丁烯二酸單乙酯、5mg Mg-反丁烯二酸單乙酯及3mg Zn-反丁烯二酸單乙酯。

initial和二者均為含有以下賦形劑的腸溶包衣片劑：交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、著色劑E171及E132(僅在中)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、聚乙二醇6000、二甲基硅油、聚維酮、檸檬酸三乙酯、微晶纖維素及高分散二氧化硅。此外，所述片劑應在不高于25℃下貯存(產品特性概要，2009年2月版)。

FAE療法與不利事件例如胃腸不適、潮紅或淋巴細胞計數降低相關。為改進的安全性及功效，于1999年建立了采用FAE治療重度銀屑病的準則(Mrowietz U.等人，British Journal of Dermatology 1999，141，424-429)。的所述兩種劑量濃度旨在以個體基礎劑量方案來施用，該方案從initial開始，逐步增加劑量，在數周(例如三周)的治療后，轉換為

FAE治療通常需要中期或長期治療，以治療如銀屑病的病癥。因此，在重復給藥的時間間隔內逐漸釋放活性成分的藥代動力學特征是有利的。為此，WO 2006/037342、WO2007/042034、WO 2010/079221和WO 2010/079222描述了包含反丁烯二酸二甲酯的控釋藥物組合物，其中各個反丁烯二酸二甲酯顆粒被聚合物包覆。各個反丁烯二酸二甲酯顆粒的包衣允許以預定的速率控釋活性成分。

WO 2015/086467公開了一種包含上述成分(a)至(d)的藥物組合物，但沒有討論向患者給予該特定組合物以確保最有利的臨床結果的最佳方式。含有反丁烯二酸二甲酯和鈣-反丁烯二酸單乙酯(即不含存在于fumaderm中的反丁烯二酸單乙酯的鎂鹽和鋅鹽)的反丁烯二酸酯片劑的藥代動力學在Litjens等人，British Journal of ClinicalPharmacology，2004，58∶4，429中被討論。該文獻特別提倡在飯前(即處于禁食狀態)給患者服用反丁烯二酸酯。

發明內容