[發明專利](+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201880031878.8
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN110621659B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: C·索尼森;M·布克薩;I·雷尼
• 申請（專利權）人: 綜合研究實驗室瑞典股份公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;A61K31/40;A61P25/00;C07C57/15
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 徐達

本公開提供式IIb鹽、其制備方法及其用途。

技術領域

本公開涉及以高化學和/或對映體純度制備化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其藥學上可接受的鹽的方法。本公開也涉及(-)-二苯甲酰-L-酒石酸和3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的組合在合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷中充當中間體。尤其是，本公開涉及化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富馬酸鹽，其制備方法及其用途。

背景技術

大腦皮質涵蓋高級功能比如思維、感覺、記憶和計劃所牽涉的數個主要區域。生物源胺即多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺對于哺乳動物皮質功能是重要的。上升的多巴胺和去甲腎上腺素途徑刺激皮質。CNS的血清素能神經元實質上投射至腦的全部區域，包括大腦皮質。這些途徑活性的原發或繼發功能障礙導致在這些腦區的多巴胺和去甲腎上腺素和5-羥色胺受體活性失調和隨后表現精神病學和神經癥狀。皮質的生物源胺調節皮質功能控制情感，焦慮，刺激，認知，注意力、喚起和不眠癥的數個方面。從而，兒茶酚胺多巴胺和去甲腎上腺素對額前皮質區發揮強烈影響，而額前皮質區的完整性對于所謂的執行認知功能來說是必需的，所述功能涉及例如注意力、行為計劃和沖動控制。去甲腎上腺素是調節焦慮和恐懼的環路中的主要部分，從而據信其在焦慮障礙比如驚恐障礙、廣泛性焦慮癥(GAD)和特殊恐怖癥中失調。慮及情緒和情感功能，促進尤其是去甲腎上腺素和5-羥色胺神經傳遞的化合物在治療抑郁和焦慮中的有用性已強有力地促成廣泛接受的概念：這些神經遞質均牽涉于情感功能調節當中。

通常來說，特異性影響生物源胺、更確切來說一胺傳遞的化合物即去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺被成功地用來減輕例如抑郁、焦慮和注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)患者中的情感、認知或注意力癥狀。

另外，皮質中的一胺系統已知直接或間接地牽涉于精神分裂癥核心癥狀中。基于指示精神分裂癥中的特定皮質區域功能障礙的生物化學和遺傳學綜合發現以及神經心理學觀察已提出的是，該障礙作為各種病理學病原學出現，其集中在導致皮質微環路失調的皮質功能，在臨床上表現為精神分裂癥癥狀。該皮質微環路被包括谷氨酸、GABA和多巴胺的數種神經遞質調節。

WO 2010/058018公開3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，其用于調節兒茶酚胺、多巴胺和去甲腎上腺素在哺乳動物腦的大腦皮質區域中的細胞外水平，和更特別地用于治療中樞神經系統障礙。化合物3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷分別以外消旋體形式、相應(+)-和(-)對映體公開。外消旋體以其非鹽形式(制備19)和鹽酸鹽形式(實施例12)公開。兩種對映體以非鹽形式以及以草酸鹽形式(分別是實施例5和7)公開。

此外，3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷外消旋體制備(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的拆分方法公開于WO 2010/058018，所述拆分方法包括芐基化吡咯烷氮、隨后用手性HPLC分離并將吡咯烷氮脫芐基化。

熟知的是，手性藥物的對映體常常與人體內的手性大分子比如受體和/或酶不同地相互作用并因此可以展示比如藥理學、毒理學和藥代動力學的生物學活性差異。因而，希望作為單個對映體而不是外消旋混合物來開發和啟動新藥物，目的是完全利用藥物的藥效學和藥代動力學特性和/或避免與外消旋混合物有關的可能缺點。此外還希望知曉手性分子的三維排列比如研究藥物的對映體以便增進其與酶、受體等相互作用的理解。

此外已知的是藥物合成比如大規模合成具有挑戰性。主要挑戰之一是甚至少量雜質都可以難以除去和/或除去成本高。在手性藥物比如對映體的情況下，有必要找到允許制備化學和立體化學純的藥物的方法。此外必須提供適于在例如貯藏和運輸期間處理的藥物。

公開于WO 2010/058018的化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷目前處于臨床研發中，用作治療帕金森病癡呆(PD-D)和癡呆的行為和心理學癥狀(BPSD)的皮質增強藥。