[發明專利]STAT3抑制劑制劑

在審

• 申請號: 201880031431.0
• 申請日: 2018-04-05
• 公開（公告）號: CN110944631A
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 羅伯特·H·休梅克;喬納森·M·懷特;尚卡爾·古普塔;邁克爾·W·洛弗爾
• 申請（專利權）人: 美國政府健康與人類服務部;MRI全球公司;GLG藥物公司
• 主分類號: A61K31/197
• 分類號: A61K31/197;A61P35/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

公開了一種由STAT3抑制劑和2?氨基?2?(羥甲基)?1,3?丙二醇制備的鹽，該STAT3抑制劑被稱為2?羥基?4?[[2?[[(4?甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸。該鹽可溶于水，并能長時間穩定。還提供了包含該鹽的藥物組合物和施用該鹽以預防和治療癌癥例如乳腺癌的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年4月5日提交的美國臨時專利申請第62/481960號的優先權，其整體內容通過引用并入此文用于所有目的。

關于聯邦政府資助研究或開發的聲明

本發明是在美國國立衛生研究院國家癌癥研究所的項目號為110775.05.015.04(A)的政府支持下完成的。政府擁有本發明的一定權利。

背景技術

化合物2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸(也稱為2-羥基-4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙酰氨基)苯甲酸)：

在本領域俗稱為NSC-74859和S3I-201，并且是信號轉導子及轉錄激活子3(STAT3)DNA結合活性的有效抑制劑(體外IC₅₀為86+33μM)。特別地，2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸誘導表達活化的STAT3的腫瘤細胞凋亡。結果，已表明2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸可有效治療各種癌癥。但是，2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸難溶于水和乙醇，因此不容易實現2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的實際施用。

因此，仍然存在對包含2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸作為活性劑的改進制劑未滿足的需求，以提供具有改善的施用和功效的預防或治療癌癥的方法。

發明內容

本發明提供了一種易于溶于水的2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的新型鹽，以提供穩定的藥物組合物。特別地，本發明提供下式的化合物：

其在本文中稱為“化合物1”。

本發明還提供了包含化合物1和藥學上可接受的載劑的藥物組合物。

還提供了癌癥治療方法，包括用包含化合物1的藥物組合物預防和治療癌癥。

附圖的簡要說明

圖1是一系列高效液相色譜(HPLC)色譜圖，其說明了2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸)在水中存在LiOH(圖1A)、NaOH(圖1B)、K₂CO₃(圖1C)或2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(圖1D)下的穩定性。在用于生成數據的條件下，在8.6分鐘時洗脫出2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸。

圖2是說明通過失去甲苯磺酸酯基團而降解2-羥基-4-[[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]苯甲酸的反應方案。

圖3是說明合成本發明實施方案中化合物1的化學方案。

圖4是顯示在治療兩周后，與對照組(未給藥)相比，化合物1的水溶液在不同劑量(500mg/kg體重(BW)/天、250mg/kg BW/天或125mg/kg BW/天)下抑制雌性小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)/neu小鼠正常乳腺中Ki67表達的能力的條形圖。