[發明專利]阿托品藥物組合物

有效

• 申請號: 201880031247.6
• 申請日: 2018-05-10
• 公開（公告）號: CN110621298B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 納瓦尼特·普里;普雷姆·薩格爾·阿卡薩普;伊爾凡·A·穆罕默德;庫馬雷什·索皮馬思;尤里·V·艾利特切夫;張濤
• 申請（專利權）人: 維盧瑪有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K47/38;A61K47/18;A61K31/46;A61P27/02
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發明的主題涉及用于無菌和儲存穩定的低劑量阿托品制劑的組合物和方法，所述制劑具有改善的穩定性的。最優選地，本文提出的組合物基本上不含防腐劑，且由于阿托品的降解而產生的托品酸小于0.35％。有利的是，所設想的制劑也基本上不含防腐劑。

本申請要求2017年5月11日提交的序列號為62/505027的共同待決的美國臨時申請的優先權。

技術領域

本發明的領域是包含硫酸阿托品的藥物組合物，特別是涉及各種儲存穩定的、即用型的、不含防腐劑的組合物及所述組合物的制造方法。

背景技術

背景描述包括可用于理解本發明的信息。其不承認本文提供的任何信息是現有技術或與當前要求保護的發明有關，或不承認明確或隱含引用的任何出版物是現有技術。

所有的出版物和專利申請都以引用的方式并入本文，就如同每個單獨的出版物或專利申請被具體地和單獨地指明以引用方式并入一樣。當在并入的參考文獻中術語的定義或使用與本文提供的術語的定義不一致或相反時，適用本文提供的該術語的定義，而不適用參考文獻中該術語的定義。

阿托品是托品酸的托品醇酯，并且通常以硫酸鹽形式獲得。阿托品水溶液的非酶促自發水解產生了無毒但在眼科使用中不具有生物活性的托品醇和托品酸。例如，已經測試了某些可注射制劑的穩定性，并且觀察到了有效期內的制劑和過期的制劑隨時間的降解(Acad Emerg Med April 2004，第11卷，第4 期：329-334)。值得注意的是，在大多數情況下阿托品的損失明顯，但少于初始濃度的25％。但是，這些制劑包括0.4mg/ml至2mg/ml的高濃度的阿托品，并且具有非常低的pH(通常等于或小于pH4)，這在大多數情況下不適合眼科使用。

在眼科使用中，阿托品以Atropine Care(Akorn)銷售，配制成用于治療弱視的1％藥物溶液，還含有0.01重量/重量％的防腐劑苯扎氯銨。在另一個適應癥中，阿托品還用于幾項兒科研究中，以減緩近視的進展。更具體而言，在同一項研究中，接受局部施用阿托品滴劑的兒童比對照組具有更慢的疾病進展。有利的是，接受含有低濃度阿托品(例如，在0.01重量/體積％至0.05重量/體積％ (0.01重量/重量％)范圍內)的滴眼劑的兒童具有明顯較少的畏光和其他副作用 (參見，例如Ophthalmology,2015:1-9)。實際上，使用低劑量(即0.01％)的阿托品已經成為減緩近視進展的優選治療方法。不幸的是，苯扎氯銨的毒性作用已在實驗室和臨床中得到證實，包括淚膜不穩定、杯狀細胞損失、結膜鱗狀化生和凋亡、角膜上皮屏障破壞以及對更深的眼組織的損害(參見例如Prog Retin Eye Res.2010年7月29(4):312-34)。

在其他已知的組合物和方法中，在WO 2017/204262中描述了阿托品制劑，其包括各種緩沖劑成分和水溶性聚合物，其中大多數制劑在0.01重量/重量％的阿托品濃度下具有約4.3、4.5或5.0的pH。盡管顯示出這樣的制劑在不加重阿托品的散瞳作用的情況下減少了近視的發展，但是通過托品酸增加而測量的阿托品的穩定性在短短四周時間內卻不如所期望的。

由于正常的眼淚的pH值為約7.4，因此眼用溶液應具有與淚液相同的pH 值。然而，這對于含有硫酸阿托品的眼用溶液是一個挑戰，因為硫酸阿托品在更接近中性和堿性pH條件的溶液中經歷更大程度的水解。因此，阿托品在酸性更強的眼用溶液中更穩定。例如，阿托品濃度為1重量/重量％的Atropine Care 保持在pH5.5，但保質期仍限于15個月。此外，隨著阿托品的濃度降低，在水溶液中阿托品降解成托品酸得到顯著促進(例如，US9421199)，這進一步加劇了穩定性問題，特別是在低劑量阿托品制劑中。

為了減少水解降解，如US 9421199專利中所述，可以將低劑量阿托品制劑中的水至少部分地用氘代(重)水代替。盡管從概念上說使用動力學同位素效應來保持穩定很有吸引力，但仍然存在各種缺點。其中，'199專利的至少某些制劑仍含有防腐劑。此外，已知氘化水仍然經歷了H/D交換，因此將氘遞送到接受這種制劑的對象。