[發明專利]對病毒中免疫逃逸功能區域的全基因組鑒定

在審

• 申請號: 201880030897.9
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN111511907A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 杜雨棽;尼古拉斯·C·吳;孫仁
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C12N7/00
• 分類號: C12N7/00;A61K39/12;A61K39/145;C40B40/06;C40B30/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 李敏春;鄭霞

開發了一種方案，用于對減毒病原體諸如流感病毒遺傳工程化，使得其可以在沒有干擾素的細胞中生長但在具有干擾素的細胞中生長被抑制。該方案包括系統性地鑒定病原體的基因組的免疫逃逸功能區域，然后消除免疫逃逸功區域能同時維持病原體的一定復制適合度。所得的減毒病原體引起強免疫應答并且可以被用于減毒活疫苗中。

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.119(e)節要求2017年3月14日提交的Yushen Du、NicholasC.Wu和Ren Sun的題為“GENOME-WIDE IDENTIFICATION OF IMMUNE EVASION FUNCTIONS INA VIRUS AT AMINO ACID RESOLUTION AND RATIONAL DEVELOPMENT OF IMMUNETHERAPIES-REDUCTION TO PRACTICE WITH ANTI-INTERFERON FUNCTIONS ONINFLUENZAVIRUS”，(2017-515-1)的共同未決且常規指定的美國臨時專利申請序列第62/471,269號的權益；該申請通過引用并入本文。

序列表

本申請包含序列表，所述序列表已經以ASCII格式電子提交并且特此通過引用以其整體并入。于2018年3月6日生成的所述ASCII副本被命名為30435_330-WO-U1_SL.txt，并且大小為37,014字節。

技術領域

本發明涉及用于增強免疫應答和/或制備藥物組合物的系統和方法。

發明背景

大多數病毒快速地適應多種選擇壓力，這對部署安全并且有效的疫苗提出了挑戰。例如，流感病毒的特征是跨越多種亞型的大遺傳多樣性和快速的抗原漂移和轉變，這對于傳統的疫苗策略帶來了問題。病毒的減毒或失活傾向于降低免疫應答的強度和廣度，無法產生有效的針對抗原變化的保護(1-3)。先前的流行病和最近的流感爆發突出了開發引發有效免疫應答并且賦予廣泛保護的安全疫苗的需要。甲型流感病毒野生型WSN/1933(H1N1)毒株在本領域是熟知的，并且完整序列可在參考文獻(51)中找到。

I型干擾素(IFN)系統是先天免疫應答的主要組分(4-6)。IFN應答通過誘導數百個IFN-刺激的基因(ISG)(其中的許多具有抗病毒活性)的表達提供針對病毒感染的第一道防線(7)。IFN應答對于樹突細胞成熟、B細胞和T細胞的發育、和記憶形成、連接先天免疫和適應性免疫也至關重要(8-12)。大多數病毒已經進化到有效地抑制IFN的產生和功能以允許體內復制。去除流感病毒中表征最充分的IFN調節物-即NS1蛋白-已經在1/2期臨床試驗中顯示出疫苗候選物(delNS1)的前景(14，15)。雖然研究已經表明除NS1之外的流感病毒蛋白具有IFN-調節功能(16，17)，但全基因組鑒定和消除IFN-調節功能而不影響病毒體外復制適合度(replication fitness)仍然是有挑戰性的任務。

發明概述

免疫療法中使用的常規疫苗和/或病毒載體通常從天然分離物構建或使用現有知識再生。如下文詳細討論的，我們已經發現并且開發了一種不同的用于疫苗開發的方法，該方法涉及系統性地鑒定疫苗中使用的病原體基因組(例如，病毒諸如流感)的免疫逃逸功能，并且然后消除免疫逃逸功能同時維持或調節病毒基因組的復制適合度。雖然甲型流感被用作本發明的說明性工作實施方案，但該方法廣泛適用于在各種各樣的病原體中開發疫苗。