[發明專利]艾菲康唑的制備及提純方法

有效

• 申請號: 201880030101.X
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN110770220B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 渡辺將仁;金山剛志
• 申請（專利權）人: 科研制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61P31/10;C07D401/14;C07D487/10;A61K31/4439
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 蘇萌;鐘守期

提供一種艾菲康唑的制備和提純法，以特定的雜質作為指標，以簡單的操作，能夠高收率地提供高純度的艾菲康唑，適用于產業規模。本制備法特征在于包含以下步驟。即，步驟A：形成甲苯溶液的步驟，所述甲苯溶液包含化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)、無機堿和相對于化合物(Ⅱ)質量(Kg)為2～5倍量容量(L)的甲苯；步驟B:對所述甲苯溶液進行加熱反應的步驟；步驟C：獲得艾菲康唑粗品的甲苯溶液的步驟，即洗滌步驟B的反應液，由此4?MP的殘留量相對于艾菲康唑在5wt％以下。

技術領域

本發明涉及一種艾菲康唑的制備及提純法，以特定的雜質為指標，通過簡單操作，高收率地提供高純度的愛菲康唑，適用于產業規模。

背景技術

艾菲康唑是具有抗真菌活性的用化學式(I)

[化1]

表示的三唑類化合物。艾菲康唑作為外用灰指甲治療劑的有效成分被熟知，在日本以CLENAF I N(注冊商標)指甲外用液10％，在美國以JUBL IA(注冊商標)top i ca l sol ut i on，10％的藥物名進行銷售。

相對于(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷(以下也稱環氧三唑)，艾菲康唑用4-亞甲基哌啶(以下也稱4-MP)使其開環加成的方法制備(專利文獻1、2、3)。另外，提純得到的艾菲康唑的方法也被人熟知(專利文獻4、5)。

另一方面，作為適用于產業規模的制備及提純方法，要求反應時間縮短，后處理操作簡化，但達到這些要求時，會產生生成各種各樣的雜質、雜質含量增多的問題。

近年，已開發的下述艾菲康唑的制備和提純方法也不適用于產業規模。例如，4-亞甲基哌啶鹽酸鹽用氫氧化鉀中和后，在甲苯溶液中，加入溴化鋰和環氧三唑進行反應，得到艾菲康唑粗品后，分離對甲苯磺酸鹽，在二氯甲烷溶液中，用碳酸鉀中和后，從乙醇水的混合溶劑中使其結晶以提純艾菲康唑的方法被熟知(專利文獻6)。但是，該種方法雖然因為沒有收率的記載，無法作為上述目的的參考，但存在反應時間長的問題。

在乙腈中加入強有機堿四甲基胍、4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽、硝酸鋰、環氧三唑進行反應，得到艾菲康唑粗品后，分離對甲苯磺酸鹽，在甲醇水的混合液中，用氫氧化鈉中和，加入水使其結晶以提純艾菲康唑的方法被熟知(專利文獻7)。但是該種方法存在反應時間長的問題。并且，該種方法在形成艾菲康唑的對甲苯磺酸鹽前,艾菲康唑粗品也有結晶化，后處理操作繁瑣。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第94/26734號

專利文獻2：國際公開第2012/029836號

專利文獻3：國際公開第2016/079728號

專利文獻4：國際公開第2016/116919號

專利文獻5：國際公開第2016/181306號

專利文獻6：國際公開第2016/193917號

專利文獻7：國際公開第2016/0376253號

發明內容

發明要解決的問題

在探討適用于產業規模的艾菲康唑的制備及提純法時，一旦縮短反應時間，簡化后處理操作，便會生成各種各樣的雜質，產生雜質含量增多的問題。另外，也有難以確認其是否存在的雜質，難以控制雜質的含量的問題。

鑒于以上背景，本發明的目的是，提供一種艾菲康唑的制備和提純方法，通過簡單操作，能夠高收率地提供高純度的艾菲康唑，適用于產業規模。

問題解決方案