[發明專利]艾菲康唑的制備及提純方法

有效

• 申請號: 201880030101.X
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN110770220B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 渡辺將仁;金山剛志
• 申請（專利權）人: 科研制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61P31/10;C07D401/14;C07D487/10;A61K31/4439
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 蘇萌;鐘守期

1.一種艾菲康唑的制備方法，包含

步驟A：形成甲苯溶液的步驟，所述甲苯溶液包含

化學式(Ⅱ)

表示的化合物、

化學式(Ⅲ)

表示且其中X是CI、Br或I的化合物、無機堿和相對于以Kg計的化學式(Ⅱ)表示的化合物質量為2～5倍量的以L計的容量的甲苯；

步驟B：對所述甲苯溶液進行加熱反應的步驟；

步驟C：獲得艾菲康唑粗品的甲苯溶液的步驟，即多次洗滌步驟B的反應液，或者洗滌至洗滌操作后水層的pH值為3～5，由此4-亞甲基哌啶的殘留量相對于艾菲康唑在5wt％以下；

步驟D：混合所述艾菲康唑粗品的甲苯溶液和2-丙醇、對甲苯磺酸或其水合物，使艾菲康唑的對甲苯磺酸鹽沉淀的步驟；

步驟E：分離所述艾菲康唑的對甲苯磺酸鹽的步驟；以及

步驟F：中和所述艾菲康唑的對甲苯磺酸鹽的步驟。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中

化學式(Ⅲ)是化學式(Ⅲ-A)：

表示的化合物，相對于1摩爾的化學式(Ⅱ)表示的化合物以1～1.6摩爾的量含有，無機堿是氫氧化鋰或其水合物，相對于1摩爾的化學式(Ⅱ)表示的化合物以1～1.6摩爾的量含有。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其中

步驟B的反應時間為1～15小時。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其中

步驟C中的洗滌是使洗滌操作后的水層的pH值為3～5的洗滌，化學式(Ⅳ)：

表示的化合物在步驟F后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.50％以下。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其在步驟F后，進而包含

步驟G：形成已得到的艾菲康唑的乙醇-水混合溶劑溶液，使艾菲康唑結晶的步驟；

步驟H：進一步添加水，分離析出的艾菲康唑的步驟；

化學式(Ⅳ)

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.10％以下。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中

步驟G中乙醇-水混合溶劑溶液是使用了50～65％乙醇-水混合溶劑的溶液。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其中

步驟H中添加的水量是使溶液的乙醇濃度成為35～45％的量。

8.根據權利要求5所述的制備方法，其中

化學式(Ⅴ)

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.50％以下。

9.根據權利要求5所述的制備方法，其中

化學式Ⅶ：

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.15％以下。

10.根據權利要求5所述的制備方法，其中

化學式Ⅸ：

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.10％以下。

11.根據權利要求5所述的制備方法，其中

化學式Ⅹ：

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.10％以下。

12.根據權利要求5所述的制備方法，其中

化學式ⅩⅠ：

表示的化合物在步驟H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面積百分比計為0.10％以下。