[發(fā)明專利]用于纖毛病的基因治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880029421.3
• 申請日: 2018-05-04
• 公開（公告）號: CN110753559A
• 公開（公告）日: 2020-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 菲利普·貝亞勒;維克托·赫南德斯
• 申請（專利權(quán)）人: UCL商業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;C07K14/47
• 代理公司: 11227 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 顧晉偉;劉振佳

描述了用于治療纖毛病(例如巴爾得?別德爾綜合征(Bardet?Biedl syndrome))的載體，其中所述載體包含與纖毛病基因可操作地連接的啟動子，其中所述載體可提供使所述纖毛病基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到多個器官中，其中所述啟動子是可提供使所述纖毛病基因在經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)器官中表達(dá)的遍在啟動子，并且其中所述纖毛病基因編碼與在所述纖毛病中突變的蛋白質(zhì)相對應(yīng)的功能性蛋白質(zhì)。還描述了以上載體在治療纖毛病的方法中的用途，所述方法包括向患有纖毛病的患者施用治療有效量的載體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療纖毛病(ciliopathy)(包括巴爾得-別德爾綜合征(Bardet-Biedl Syndrome))的基因治療載體。

背景技術(shù)

纖毛病最近已作為醫(yī)學(xué)上重要的疾病類別而出現(xiàn)，其由存在于體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞上的非運動纖毛(non-motile cilia)功能障礙引起(Waters & Beales，Pediatr Nephrol(2011)26：1039-1056)。大多數(shù)纖毛病具有共同的表型，包括視網(wǎng)膜變性。據(jù)預(yù)測，有超過100種疾病可能是由纖毛功能障礙引起的，在此之后，現(xiàn)已證明了有超過30種病癥。所有這些病癥都使人衰弱并且常常限制壽命，并且由于他們幾乎全部喪失功能，大多數(shù)將受益于基因治療方法的治療。纖毛病的總患病率為一般群體中500個中有約1例。所有纖毛病都擾亂纖毛功能，因此器官受累重疊。

常染色體隱性巴爾得-別德爾綜合征(Bardet-Biedl Syndrome，BBS)是最佳表征的纖毛病之一，并且與早發(fā)性失明、嚴(yán)重肥胖、復(fù)雜的內(nèi)分泌功能障礙、認(rèn)知受損和腎衰竭相關(guān)。先天患有遺傳性巴爾得-別德爾綜合征的患者會經(jīng)歷一系列使人衰弱的醫(yī)學(xué)問題，其中一些限制壽命。受影響的兒童由于在眼后部(視網(wǎng)膜)的光敏細(xì)胞衰竭而最終通常會在其第一個十年開始失明。在生命的第一年內(nèi)，他們將增長大量體重，這如果不加以控制的話將會進展為危及生命的肥胖、糖尿病和高血壓。許多患者在其生命中的某個時刻也會發(fā)生腎衰竭(其可需要透析治療和/或腎移植)，并且大多數(shù)患者會出現(xiàn)某種形式的學(xué)習(xí)困難。這些問題在一起將影響成人患者獨立生活的能力，并且大多數(shù)人失業(yè)。即使提早診斷出來，基于癥狀的治療也只會處理無法預(yù)防的并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜變性和飲食措施難以控制的肥胖。

與許多纖毛病一樣，BBS是一種常染色體隱性遺傳病。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有21種基因是致病性的。這些基因產(chǎn)物中的許多在多亞基復(fù)合物中相互作用。例如，許多這些蛋白質(zhì)形成稱為BBS體(BBSome)的復(fù)合物。認(rèn)為BBS體介導(dǎo)蛋白質(zhì)運輸至初級纖毛(primarycilium)。另一種復(fù)合物，BBS/CCT伴侶蛋白復(fù)合物，促進BBS體組裝并且由數(shù)種BBS蛋白和許多CCT伴侶蛋白構(gòu)成。由于BBS基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在物理上相互作用以執(zhí)行共同功能，許多不同基因的突變導(dǎo)致相同的不尋常表型發(fā)現(xiàn)組合。BBS患者中突變的最常見基因是BBS1(42％)和BBS10(22％)。已在患有巴爾得-別德爾綜合征的人中鑒定出超過30種BBS1基因中突變。人BBS1基因位于11號染色體的長(q)臂上第13位。BBS1基因中的突變可能影響纖毛的正常形成和功能。這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的缺陷破壞發(fā)育過程中重要的化學(xué)信號傳導(dǎo)途徑，并且導(dǎo)致感官知覺異常。人BBS1基因包含17個外顯子并且跨越約23kb。大多數(shù)BBS1基因突變是錯義或終止突變，并且最常見的突變在蛋白質(zhì)第390位用氨基酸精氨酸替換氨基酸甲硫氨酸(Met390Arg或M390R)。M390R突變占所有BBS1突變的約80％。人BBS10基因位于12號染色體上，并且BBS10轉(zhuǎn)錄物包含僅2個外顯子，編碼具有723個氨基酸的蛋白質(zhì)。在BBS10患者中發(fā)現(xiàn)的突變是錯義突變、無義突變和移碼突變的混合。最常見的變化是C91fs，其頻率接近50％。