[發明專利]穩定的胰島素制劑

有效

• 申請號: 201880029060.2
• 申請日: 2018-05-03
• 公開（公告）號: CN110582285B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: J·耶熱克;D·格林;S·豪威爾;L·扎克熱夫斯基
• 申請（專利權）人: 艾瑞克有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K33/30;A61K38/28;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/26;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發明特別涉及含水液體藥物制劑，其包含：(i)胰島素化合物；(ii)鋅離子；(iii)濃度為1mM或更高的選自在25℃對鋅離子結合而言的logK在4.5?10范圍的物質的鋅結合物質；(iv)濃度為低于約0.3mM的選自在25℃對鋅離子結合而言的logK大于12.3的物質的鋅結合物質；和(v)非離子表面活性劑。還提供了相關的方法、用途和藥物組合物。

發明領域

本發明特別涉及胰島素和胰島素類似物的速效含水液體制劑。這類制劑適于治療患有糖尿病、尤其是1型糖尿病的對象。

發明背景

糖尿病是一種與血糖水平控制較差(導致低血糖或高血糖)有關的代謝紊亂。未治療的糖尿病可導致嚴重的微血管和大血管并發癥，包括冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、中風、糖尿病性腎病、神經病和視網膜病。兩種主要類型的糖尿病為(i)1型糖尿病，其由于胰腺不產生胰島素導致，常見治療是胰島素替代療法，和(ii)2型糖尿病，其中患者的胰島素生成不足或具有胰島素抗性，其治療包括胰島素增敏劑(例如二甲雙胍或吡格列酮)、傳統的胰島素促分泌素(例如磺酰脲)、減少腎臟中葡萄糖吸收從而促進葡萄糖排泄的SGLT2抑制劑(例如達格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)和恩格列凈(empagliflozin))、刺激從胰腺β-細胞釋放胰島素的GLP-1激動劑(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制導致胰島素分泌增加的GLP-1分解的DPPIV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)或維格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最終需要胰島素替代療法。

對于需要胰島素替代療法的患者，有一系列可能的治療選擇。最近，重組人胰島素的使用已經被具有改良性質如比正常胰島素的作用時間更長或作用更快的胰島素類似物的使用所超越。因此，用于患者的常規方案涉及在進餐時間前后接受補充有速效胰島素的長效基礎胰島素。

胰島素是由經由二硫鍵橋連接的兩條鏈(A鏈和B鏈，長度分別為21和30個氨基酸)形成的肽激素。胰島素在中性pH下通常以六聚體的形式存在，各個六聚體含有三個通過鋅離子結合到一起的二聚體。已知胰島素上的組氨酸殘基參與與鋅離子的相互作用。胰島素以六聚體的形式儲存在體內，但是其單體形式是活性形式。傳統上，也在存在鋅離子的情況下以六聚體形式配制了胰島素的治療組合物。典型地，每個胰島素六聚體存在大約三個鋅陽離子。已經認識到六聚體形式在注射部位的吸收比單體和二聚體形式慢得多。因此，如果將六聚體形式去穩定化，使得在注射之后皮下空間中被鋅結合的六聚體更快地解離成二聚體和單體，則可以獲得胰島素更快地開始起效。銘記此原則，已經遺傳學工程化合成了三種胰島素類似物。第一種是其中B鏈的第28和29個殘基(分別為Pro和Lys)被顛倒的賴脯胰島素第二種是其中將B鏈的第28個殘基(通常是Pro)用Asp替代的門冬胰島素第三種是其中將B鏈的第3個殘基(通常是Asn)用Lys替代并且B鏈的第29個殘基(通常是Lys)用Glu替代的賴谷胰島素

雖然現有的速效胰島素類似物可以得到更快的開始起效，但是已經認識到通過從胰島素中完全去除鋅陽離子可以獲得甚至更快的起效(“超速效”)胰島素。不幸的是，六聚體解離的后果通常是嚴重損害胰島素就物理穩定性(例如對聚集的穩定性)和化學穩定性(例如對脫酰胺的穩定性)兩者而言的穩定性。例如，已知快速起效的單體胰島素或胰島素類似物聚集并很快變得物理學上不穩定，這是因為經由胰島素單體形成了不溶性聚集物。本領域已經描述了很多解決該問題的方法：

US5,866,538(Norup)描述了具有優良化學穩定性的胰島素制劑，其含有人胰島素或其類似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM鹵化物(例如NaCl)。