[發明專利]氨基吡啶衍生物化合物的鹽、其結晶形式、以及用于制備它們的方法

有效

• 申請號: 201880026342.7
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN110869367B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: S.H.吳;J.G.金;S-W.吳;T.D.韓;S.Y.鐘;S.R.李;K.B.金;Y.S.李;W.S.辛;H.朱;J.K.姜;S.M.樸;D.K.金
• 申請（專利權）人: 柳韓洋行
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;彭昶

本發明涉及N?(5?(4?(4?((二甲基氨基)甲基)?3?苯基?1H?吡唑?1?基)嘧啶?2?基氨基)?4?甲氧基?2?嗎啉代苯基)丙烯酰胺的新型甲磺酸鹽、其新型結晶形式、以及用于制備它們的方法。更具體地，本發明涉及N?(5?(4?(4?((二甲基氨基)甲基)?3?苯基?1H?吡唑?1?基)嘧啶?2?基氨基)?4?甲氧基?2?嗎啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸鹽、其結晶形式、以及用于制備它們的方法，該甲磺酸鹽不僅在其被單獨施用時而且在聯合其它藥物施用時均具有優異的穩定性、溶解度和生物利用率，并且具有高純度。

技術領域

本發明涉及N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-嗎啉代苯基)丙烯酰胺的化合物的甲磺酸(甲烷磺酸)鹽、其結晶形式、以及用于制備它們的方法，該化合物呈由下式2表示的游離堿形式。更具體地，本發明涉及由下式2表示的化合物的甲磺酸鹽、其結晶形式、以及用于制備它們的方法，該甲磺酸鹽具有優異的穩定性、溶解度和生物利用率并且具有高純度。

[式2]

背景技術

在全球范圍內，肺癌占癌癥死亡原因的約三分之一，并且非小細胞肺癌占全部肺癌的約80％。患有非小細胞肺癌的患者中的僅一些預計能夠通過手術而治愈，并且大多數患者被診斷為患有局部晚期癌癥或轉移性癌癥。晚期非小細胞肺癌的治療取決于是否存在特定突變的分子標記物。如果表皮生長因子受體(EGFR)突變為陽性的，則一線治療為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。具有這些突變的患者對EGFR?TKI敏感。然而，響應EGFR?TKI(例如，厄洛替尼和吉非替尼)的大多數患者最終變得對其具有耐受性，并且惡化成晚期肺癌。在這些原因中，T790M(其為酪氨酸激酶(TK)域的“卡口”殘基(gatekeeper?residue)中的點突變)占所獲得耐受性的約50％至60％。因此，正在開發用于該突變的分子靶向治療劑。此外，盡管具有EGFR突變的患有非小細胞肺癌的患者中的約50％在診斷后3年內出現腦轉移，但迄今開發的EGFR?TKI在腦中具有低滲透性，使得腦轉移灶的治療受到限制。

如上所述呈游離堿形式的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-嗎啉代苯基)丙烯酰胺的化合物已知對野生型EGFR具有極少影響，并且因對T790M的單突變和雙突變(EGFRm)具有強抑制活性而為高度選擇性且不可逆的EGFR?TKI。該化合物預計在患有晚期非小細胞肺癌作為原發性癌癥和出現腦轉移的晚期非小細胞肺癌的患者的治療中具有治療有效功效。

就這一點而言，國際專利公布WO?2016-060443公開了由上式2表示的化合物及其制備方法，其中該化合物可用作藥物以抑制蛋白激酶介導的病癥的活性，尤其是抑制相比于野生型EGFR具有一個或多個突變的EGFR。因此，該化合物有潛力成為候選物以開發用于治療蛋白激酶介導的病癥的藥物。

發明內容

技術問題

當化合物被開發成藥物的潛力得到確定時，高藥理學活性和良好的藥理學特征并非需要考慮的僅有因素。良好的藥物候選物必須具有少量的雜質，為物理和化學穩定的，并且示出容許的生物利用率水平。由于游離堿形式的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-嗎啉代苯基)丙烯酰胺的化合物不僅在水中具有低溶解度，而且在酸性環境中具有低溶解度，因此該化合物的缺點在于其被用作藥物時其溶解度和生物利用率并非為優異的。因此，挑戰在于制備該化合物的制劑，該制劑相比于游離堿形式具有優異的溶解度和生物利用率。