[發明專利]氨基吡啶衍生物化合物的鹽、其結晶形式、以及用于制備它們的方法

有效

• 申請號: 201880026342.7
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN110869367B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: S.H.吳;J.G.金;S-W.吳;T.D.韓;S.Y.鐘;S.R.李;K.B.金;Y.S.李;W.S.辛;H.朱;J.K.姜;S.M.樸;D.K.金
• 申請（專利權）人: 柳韓洋行
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;彭昶

1.N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-嗎啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸鹽，所述甲磺酸鹽由下式1表示：

[式1]

所述甲磺酸鹽為結晶形式(I)，所述結晶形式(I)在PXRD(粉末X射線衍射)圖中具有存在于5.614±0.2、12.394±0.2、14.086±0.2、17.143±0.2、18.020±0.2、19.104±0.2、21.585±0.2、22.131±0.2和22.487±0.2度的2θ(theta)角度處的衍射峰。

2.根據權利要求1所述的甲磺酸鹽，其中所述結晶形式在PXRD圖中具有存在于5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487度的2θ角度處的衍射峰。

3.N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-嗎啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸鹽，所述甲磺酸鹽由下式1表示：

[式1]

所述甲磺酸鹽為結晶形式(I)，所述結晶形式(I)在DSC(差示掃描量熱法)圖中具有位于210℃至230℃處的吸熱轉變峰值，并且在PXRD(粉末X射線衍射)圖中具有存在于5.614±0.2、12.394±0.2、14.086±0.2、17.143±0.2、18.020±0.2、19.104±0.2、21.585±0.2、22.131±0.2和22.487±0.2度的2θ(theta)角度處的衍射峰。

4.根據權利要求3所述的甲磺酸鹽，其中所述結晶形式在DSC圖中具有位于217℃±2℃處的吸熱轉變峰值。

5.一種用于制備根據權利要求1至4中任一項所述的甲磺酸鹽的方法，所述甲磺酸鹽由下式1表示，所述方法包括：

(1)將由下式2表示的化合物與單一有機溶劑或混合溶劑混合，然后向其添加甲磺酸，以制備由所述式1表示的所述甲磺酸鹽的混合物；以及

(2)將有機溶劑添加到所述混合物以使由所述式1表示的所述甲磺酸鹽結晶：

[式1]

[式2]

6.根據權利要求5所述的方法，其中用于所述步驟(1)中的所述單一有機溶劑為選自丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯中的一種。

7.根據權利要求5所述的方法，其中用于所述步驟(1)中的所述混合溶劑為水與選自丙酮和甲基乙基酮中的至少一種有機溶劑的混合溶劑。

8.根據權利要求7所述的方法，其中水與所述有機溶劑的混合比率按體積計為1：1至1：10。

9.根據權利要求5所述的方法，其中所述步驟(1)在20℃至70℃的溫度下進行。

10.根據權利要求5所述的方法，其中所述步驟(1)在45℃至60℃的溫度下進行。

11.根據權利要求5所述的方法，其中用于所述步驟(2)中的所述有機溶劑為選自丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯中的至少一種。

12.根據權利要求5所述的方法，其中在所述步驟(2)中，基于1g由所述式2表示的所述化合物以在3mL至20mL范圍內的體積添加所述有機溶劑。

13.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于抑制相比于野生型EGFR具有至少一個突變的表皮生長因子受體(EGFR)的活性，所述藥物組合物包含根據權利要求1至4中任一項所述的甲磺酸鹽和藥學上可接受的添加劑。

14.一種根據權利要求1至4中任一項所述的甲磺酸鹽的用途，所述甲磺酸鹽用于制造藥劑，所述藥劑用于抑制相比于野生型EGFR具有至少一個突變的表皮生長因子受體(EGFR)的活性。