[發明專利]抗N3pGlu淀粉狀蛋白β肽抗體及其用途

有效

• 申請號: 201880025982.6
• 申請日: 2018-04-16
• 公開（公告）號: CN110582511B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: R·B·德馬托斯;J·盧;唐鷹
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61P25/28;A61K39/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

抗人N3pGlu?Aβ的抗體，包含這類N3pGlu?Aβ抗體的組合物，及用這類N3pGlu?Aβ抗體治療包括臨床或臨床前阿爾茨海默病、唐氏綜合征和臨床或臨床前腦淀粉樣血管病的表征為Aβ沉積的疾病的方法。

本發明涉及結合人N3pGlu淀粉狀蛋白β肽的抗體及其在治療涉及淀粉狀蛋白β(本文中稱為Aβ或Abeta)肽的疾病中的用途。

淀粉狀蛋白前體蛋白的切割產生大小在38至43個氨基酸范圍內的Aβ肽。Aβ從可溶形式轉變至具有高β-片層含量的不可溶形式及這些不可溶形式作為神經炎性斑塊和腦血管斑塊在腦中的沉積與許多病癥和疾病相關，包括阿爾茨海默病(AD)、唐氏綜合征和腦淀粉樣血管病(CAA)。

斑塊中的沉積物包含Aβ肽的異質混合物。N3pGlu?Aβ(也稱為N3pE、pE3-X或Aβ_p3-X)是Aβ肽的N端截短形式，主要見于斑塊中。N3pGlu?Aβ缺乏人Aβ的N端前兩個氨基酸殘基，且具有源自第三氨基酸位置處的谷氨酸的焦谷氨酸。雖然N3pGlu?Aβ肽是腦中沉積的Aβ的次要成分，但研究已顯示，N3pGlu?Aβ肽具有咄咄逼人的聚集特性，且在沉積級聯的早期累積。

抗N3pGlu?Aβ的抗體為本領域已知。例如，美國專利號8,679,498公開了人N3pGluAβ抗體(例如B12L；也稱為LY3002813)及用該抗體治療疾病(如阿爾茨海默病)的方法。臨床試驗已顯示對抗抗N3pGlu?Aβ抗體(LY3002813)的抗藥抗體的關注。抗藥抗體存在于此試驗中所治療的幾乎每個人的血漿中，且與免疫反應相關的問題是LY3002813的半衰期縮短。因此，仍然存在對其他抗N3pGlu?Aβ抗體的需要。

本發明的抗體試圖提供這樣的抗N3pGlu?Aβ抗體，該抗體結合N3pGlu?Aβ，減少體內斑塊(Aβ_1-42)，但同時顯示降低的免疫原性。這類抗N3pGlu?Aβ抗體還可以顯示與血漿蛋白質的非特異性結合減少。此外，這類抗N3pGlu?Aβ抗體還可以提供減少的預測T依賴性Ab反應。對于具有允許更好的給藥方案的藥代動力學的潛在人用治療劑，這類抗N3pGlu?Aβ抗體還可以提供增加的抗體半衰期和改善的安全性特征。本發明范圍內的抗體尋求具有這些所希望得到的特征中的至少一個特征。

本發明提供結合人N3pGlu?Aβ的抗體，其包含LCVR和HCVR，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中該HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1的氨基酸序列為SEQ?IDNO:4或5、LCDR2的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:6或7、LCDR3的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:8、HCDR1的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:1、HCDR2的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:2、HCDR3的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:3。在一個具體實施方案中，該抗N3pGlu?Aβ抗體包含氨基酸序列SEQ?IDNO:4的LCDR1、氨基酸序列SEQ?ID?NO:6的LCDR2、氨基酸序列SEQ?ID?NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ?ID?NO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ?ID?NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ?ID?NO:3的HCDR3。在另一具體實施方案中，該抗N3pGlu?Aβ抗體包含氨基酸序列SEQ?ID?NO:5的LCDR1、氨基酸序列SEQ?ID?NO:7的LCDR2、氨基酸序列SEQ?ID?NO:8的LCDR3、氨基酸序列SEQ?IDNO:1的HCDR1、氨基酸序列SEQ?ID?NO:2的HCDR2和氨基酸序列SEQ?ID?NO:3的HCDR3。