[發明專利]抗APOC3抗體和其使用方法

在審

• 申請號: 201880024432.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN110506056A
• 公開（公告）日: 2019-11-26
• 發明（設計）人: P·達西爾瓦-賈迪尼;H·德哈德
• 申請（專利權）人: 斯塔滕生物技術有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61P3/06;A61P9/10
• 代理公司: 11256 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 陳文平;黃海波<國際申請>=PCT/IB

本公開提供了特異性結合于ApoC3(例如人ApoC3)并且拮抗ApoC3功能的抗體。還提供了包含這些抗體的藥物組合物、編碼這些抗體的核酸、用于產生這些抗體的表達載體和宿主細胞以及使用這些抗體治療受試者的方法。

相關申請

本申請要求2017年4月21日提交的美國臨時申請第62/488,425號的權益，所述申請以全文引用的方式并入本文中。

技術領域

本公開涉及特異性結合于ApoC3(例如人ApoC3)的抗體和其使用方法。

背景技術

升高的血液三酸甘油酯水平(高三酸甘油酯血癥)是動脈粥樣硬化的一個因果因素，并且增加心血管事件的風險，例如心血管死亡、心絞痛、心肌梗塞和中風。

ApoC3是以極高濃度(超過10μM)在血液中循環的蛋白質，其主要結合于富含三酸甘油酯的脂蛋白(TRL)、TRL殘余物和高密度脂蛋白。ApoC3似乎是血液三酸甘油酯水平的重要調節因子。舉例來說，人體內的ApoC3水平已經顯示與血液三酸甘油酯水平正相關，其中升高的ApoC3水平與高三酸甘油酯血癥相關聯。另外，ApoC3已經顯示抑制脂蛋白脂肪酶(水解TRL中的三酸甘油酯的酶)的活性并且還抑制TRL殘余物的肝吸收，兩方面都引起血液三酸甘油酯水平的升高。

已經批準若干療法用于治療高三酸甘油酯血癥，例如貝特類藥(fibrate)、煙酸和Ω-3脂肪酸。然而，這些療法只略微有效地降低血漿三酸甘油酯。因此，在本領域中需要改良的降低血漿三酸甘油酯的療法。

發明內容

本公開提供了特異性結合于ApoC3(例如人ApoC3)并抑制ApoC3功能的抗體。還提供了包含這些抗體的藥物組合物、編碼這些抗體的核酸、用于產生這些抗體的表達載體和宿主細胞以及使用這些抗體治療受試者的方法。

在某些實施例中，本文公開的抗ApoC3抗體在向受試者施用時可以減弱ApoC3抑制肝細胞吸收TRL的能力并且能夠快速而持續地降低ApoC3和ApoB的血清水平。因此，所公開的抗ApoC3抗體可用于治療和預防高三酸甘油酯血癥和相關疾病(例如心血管疾病和胰腺炎)。

因此，在一方面，本公開提供了一種分離的抗體，其在pH 7.4下以第一解離常數(K_D)和在pH 5.5下以第二K_D特異性結合于ApoC3，其中所述第二K_D與所述第一K_D之間的比率超過或至少約5、10、20或50。在某些實施例中，第一K_D小于10、5、2、1、0.5、0.2或0.1nM。在某些實施例中，抗體在表達ApoC3的小鼠中的半衰期超過或至少約3天、7天、14天、21天或28天。

在某些實施例中，抗體減弱ApoC3抑制肝細胞吸收極低密度脂蛋白(VLDL)的能力。在某些實施例中，抗體能夠提高ApoC3從受試者的血液中清除的速率。在某些實施例中，抗體能夠提高ApoB從受試者的血液中清除的速率。在某些實施例中，抗體能夠降低ApoC3在受試者的血液中的水平。在某些實施例中，抗體能夠使ApoC3在受試者的血液中的水平降低至少40％，持續至少2周。在某些實施例中，抗體能夠降低ApoB在受試者的血液中的水平。在某些實施例中，抗體能夠使ApoB在受試者的血液中的水平降低至少20％，持續至少2周。在某些實施例中，抗體能夠抑制受試者的餐后脂血癥。在某些實施例中，抗體能夠結合于脂質結合的ApoC3。