[發明專利]反式異構雜環化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201880024143.2
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN110573495B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 許明珠;林助強;嚴啟峰;許涵霈;陳文章;鄒先巖
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D211/36
• 分類號: C07D211/36;C07D211/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

一種如通式(I)的反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R₁為C₁?C₅烷基或C₃?C₅環烷基，且反式異構化合物的反式：順式比為至少70:30。并進一步提供制備反式異構化合物的方法。

相關申請

本申請要求2017年8月11日提交的美國申請案No.15/674,937的優先權，其全部內容通過引用并入本發明。

技術領域

本發明涉及反式異構雜環化合物，即哌啶，以及制備這些立體特異性異構體的方法。

背景技術

一些雜環化合物，例如哌啶，具有藥學活性。根據報導，它們的藥物活性以及安全性會因哌啶環上取代基的立體化學構型而不同。參見，例如法瑪西亞(Pharmacia),1989,25(4),311-336。因此，有效合成具有高立體選擇性的哌啶是非常重要的。

制備哌啶的順式/反式混合物的方法，例如哌啶-3-甲酰胺，是本領域已知的。參見，例如，DeNinno等，生物有機化學與醫藥通訊(Bioorganic?and?Medicinal?Letters)，2011,21,3095-3098；和Gancia等，WO?2015/091584。然而，已知的方法主要生成非立體選擇性的異構體或主要為順式的異構體。因此需要開發一種制備哌啶反式異構體的新方法。

發明概述

本說明書的一個方面是制備通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，

本發明方法生成哌啶的反式異構體具有出乎意料地高產率和高立體選擇性，所述方法包括：在惰性溶劑存在下，使用鈀催化劑氫化通式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟，

以獲得反式：順式比至少為70:30(至多99.9：0.1)的通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)和(II)中的R₁為C₁-C₅烷基或C₃-C₅環烷基。

上述方法可以進一步包括拆分反應的步驟，其通過使用酸性拆分劑光學拆分通式(I)反式異構化合物來進行。該方法可提供通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽的光學富集的對映異構體。酸性拆分劑可以是R-形式(R-form)或S-形式(S-form)。如果需要，可以使用重結晶溶劑將所獲得的對映異構體進行重結晶。

本說明書的另一方面是通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁為C₁-C₅烷基或C₃-C₅環烷基，且反式異構化合物的反式：順式比至少為70:30。在一實施例中，R₁可為C₁-C₅烷基，例如甲基。

通式(I)反式異構化合物可以是(3S,5S)-構型的形式，即如下所示的通式(Ia)，或是(3R,5R)-構型的形式，即如下所示的通式(Ib)：