[發(fā)明專利]反式異構(gòu)雜環(huán)化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880024143.2
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號(hào): CN110573495B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許明珠;林助強(qiáng);嚴(yán)啟峰;許涵霈;陳文章;鄒先巖
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號(hào): C07D211/36
• 分類號(hào): C07D211/36;C07D211/02
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

1.一種如通式(I)的反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，R₁是甲基，且該反式異構(gòu)化合物在異構(gòu)化合物混合物中的反式：順式比至少為70:30；

并且所述反式異構(gòu)化合物是以通式(Ia)的(3S,5S)-構(gòu)型存在：

2.如權(quán)利要求1所述的反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述反式異構(gòu)化合物在異構(gòu)化合物混合物中的反式：順式比為80：20。

3.一種制備如通式(I)反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，

該方法包括在惰性溶劑存在下，使用鈀催化劑將通式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽氫化，以獲得反式：順式比至少為70:30的通式(I)反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，通式(I)和(II)中的R₁為–甲基；

所述氫化反應(yīng)在20-60℃下進(jìn)行；

所述氫化反應(yīng)中氫氣壓力為10-40巴；

其中，所述的鈀催化劑為Pd(OH)₂/C、Pd/C、Pd(OAc)₂、Pd/Al₂O₃，或其組合。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氫化反應(yīng)在20-50℃下進(jìn)行。

5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氫化反應(yīng)在25-45℃下進(jìn)行。

6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氫氣壓力為15-30巴。

7.如權(quán)利要求3所述的方法，其進(jìn)一步包含使用酸性拆分劑對該反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行光學(xué)拆分的步驟，以獲得該反式異構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的對映異構(gòu)體，其中，該對映異構(gòu)體可以是通式(Ia)的(3S,5S)-構(gòu)型，或是通式(Ib)的(3R,5R)-構(gòu)型的形式存在：

8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的鈀催化劑中鈀的含量為0.01wt％至30wt％。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，進(jìn)一步包含一種額外的過渡金屬催化劑。

10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的額外的過渡金屬催化劑是Pt/C或Rh/C。

11.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、C₁-C₁₀酯、C₃-C₁₀環(huán)烷烴、四氫呋喃(THF)、乙腈、C₁-C₁₀醇、亞烷基二醇單烷基醚、亞烷基二醇單烷基醚羰酸酯、酰胺溶劑、有機(jī)酸，或其組合。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的惰性溶劑可與一或多種無機(jī)酸組合。

13.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、C₁-C₁₀酯、C₃-C₁₀環(huán)烷烴、THF、DMF、C₁-C₁₀醇、丙二醇甲醚、丙二醇甲醚乙酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C₁-C₅羧酸、C₁-C₅磺酸，或其組合。

14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲磺酸，或其組合。

15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述的惰性溶劑可與鹽酸組合。