[發明專利]反式異構雜環化合物及其制備方法有效
| 申請號： | 201880024143.2 | 申請日： | 2018-08-10 |
| 公開（公告）號： | CN110573495B | 公開（公告）日： | 2023-04-11 |
| 發明（設計）人： | 許明珠;林助強;嚴啟峰;許涵霈;陳文章;鄒先巖 | 申請（專利權）人： | 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠 |
| 主分類號： | C07D211/36 | 分類號： | C07D211/36;C07D211/02 |
| 代理公司： | 上海一平知識產權代理有限公司 31266 | 代理人： | 徐迅;馬思敏 |
| 地址： | 312500 浙江省*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 反式 雜環化合物 及其 制備 方法 | ||
1.一種如通式(I)的反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1是甲基，且該反式異構化合物在異構化合物混合物中的反式：順式比至少為70:30；
并且所述反式異構化合物是以通式(Ia)的(3S,5S)-構型存在：
2.如權利要求1所述的反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述反式異構化合物在異構化合物混合物中的反式：順式比為80：20。
3.一種制備如通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
該方法包括在惰性溶劑存在下，使用鈀催化劑將通式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽氫化，以獲得反式：順式比至少為70:30的通式(I)反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，通式(I)和(II)中的R1為–甲基；
所述氫化反應在20-60℃下進行；
所述氫化反應中氫氣壓力為10-40巴；
其中，所述的鈀催化劑為Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd(OAc)2、Pd/Al2O3，或其組合。
4.如權利要求3所述的方法，其中，所述氫化反應在20-50℃下進行。
5.如權利要求3所述的方法，其中，所述氫化反應在25-45℃下進行。
6.如權利要求3所述的方法，其中，所述氫氣壓力為15-30巴。
7.如權利要求3所述的方法，其進一步包含使用酸性拆分劑對該反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽進行光學拆分的步驟，以獲得該反式異構化合物或其藥學上可接受的鹽的對映異構體，其中，該對映異構體可以是通式(Ia)的(3S,5S)-構型，或是通式(Ib)的(3R,5R)-構型的形式存在：
8.如權利要求3所述的方法，其中，所述的鈀催化劑中鈀的含量為0.01wt％至30wt％。
9.如權利要求8所述的方法，進一步包含一種額外的過渡金屬催化劑。
10.如權利要求9所述的方法，其中，所述的額外的過渡金屬催化劑是Pt/C或Rh/C。
11.如權利要求3所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、C1-C10酯、C3-C10環烷烴、四氫呋喃(THF)、乙腈、C1-C10醇、亞烷基二醇單烷基醚、亞烷基二醇單烷基醚羰酸酯、酰胺溶劑、有機酸，或其組合。
12.如權利要求11所述的方法，其中，所述的惰性溶劑可與一或多種無機酸組合。
13.如權利要求3所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、C1-C10酯、C3-C10環烷烴、THF、DMF、C1-C10醇、丙二醇甲醚、丙二醇甲醚乙酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C1-C5羧酸、C1-C5磺酸，或其組合。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述的惰性溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲磺酸，或其組合。
15.如權利要求14所述的方法，其中，所述的惰性溶劑可與鹽酸組合。
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