[發明專利]致免疫性的癌癥特異抗原決定位的排名系統

在審

• 申請號: 201880019637.1
• 申請日: 2018-03-31
• 公開（公告）號: CN110799196A
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 楊沛佳;鄭人豪;陳映嘉;陳淑貞;陳華鍵
• 申請（專利權）人: 行動基因(智財)有限公司
• 主分類號: A61K31/7052
• 分類號: A61K31/7052;A61K31/7105;A61K39/00;A61K39/02;A61K48/00;C07H21/02
• 代理公司: 31204 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 郁旦蓉

本發明與能判斷、預測及排名致免疫性T細胞抗原決定位的系統與方法有關，尤其是判斷由疾病相關突變所產生的抗原決定位，且其中的抗原決定位被預測為能引起T細胞免疫反應。具體來說，本發明同時考慮了勝肽鏈級信息(包含勝肽鏈在主要組織兼容性復合體類型一及類型二的呈現和輔助性與胞殺性T細胞的免疫反應上的影響)以及樣本級信息(包含突變群落性和主要組織兼容性復合體等位基因表現量)。在一些實施例中，上述系統與方法被使用在癌癥個人化醫療上。

技術領域

本發明關于致免疫性的抗原決定位，尤其是一種判斷、預測致免疫性癌癥特異抗原決定位并將其排名的系統與方法。

背景技術

以腫瘤特異抗原(tumor-specific antigen)引起免疫反應對抗腫瘤細胞為抵抗癌癥帶來契機。這些抗原被認定為腫瘤基因體學及免疫療法的臨床效用之間的連結。大致上，帶有致癌突變的基因會產生帶有突變的勝肽鏈。這些勝肽鏈接下來會和主要組織兼容性復合體(MHC)類型一和二結合，并且呈現到腫瘤細胞表面而作為抗原。免疫系統中特別是胞殺性T細胞(cytotoxic T cell)及輔助性T細胞(helper T cell)會辨識這些抗原為異己物而引發免疫反應。許多這類的抗原為腫瘤所專屬的，而不曾被免疫系統辨識過。因此，它們是作為免疫療法合適的標的，因為能將治療用于腫瘤細胞而不傷害正常細胞。

用腫瘤特異抗原來引起T細胞反應的方法展現出不同的結果。用這些抗原時，會面對兩項障礙：第一項：免疫細胞必須辨識這些抗原為異己物，并在不攻擊正常細胞的狀況下引發免疫反應；第二項：即便是T細胞辨識到抗原為異己物，我們身體中的細胞(包括帶有突變的腫瘤細胞)都有安全檢查機制(稱為免疫檢查點(immune checkpoint))會防止T細胞進行長期高強度的攻擊，而免疫療法的成功需仰賴這些免疫檢查點失去功能才有效。上述第二項障礙在近年來成為亮點。隨著藥物、臨床試驗、及目標癌種類的成長，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)例如：抑制PD1、PDL1、及CTLA4等抗體被研發出來。但是，其中仍有很大的進步空間，因為免疫檢查點抑制劑療法的反應率只有大約20％或更低。因此在進行療法前，事先篩選會對療法敏感的病人較理想。帶有高質或高量的腫瘤特異抗原，被認為和療法的反應率及存活率有高度相關。為了加速對實施免疫檢查點抑制劑的病人進行篩選，對于能準確地辨識這些抗原有了高度需求。

相較之下，開發直接選擇T細胞能辨識的抗原的進展仍相對處于停滯狀態。T細胞在辨識外部抗原后會引發攻擊，但是，目前仍沒有有效的方法可以讓T細胞辨識腫瘤特異抗原。治療方法可以大致分為癌癥疫苗和細胞輸入療法。治療型癌癥疫苗的目標，是從初始T細胞組成庫(T cell repertoire)中擴增T細胞，并重新活化原有T細胞以延緩腫瘤成長并且讓腫瘤縮小。此疫苗由腫瘤特異抗原組成，且這些抗原是由其可引起免疫反應的能力而篩選出來的。但是，欠佳的致免疫性抗原篩選使得疫苗的進展被阻礙而效果不佳。細胞輸入療法直接聚焦于訓練免疫細胞來攻擊腫瘤細胞。免疫細胞(通常是T細胞或是樹突細胞(dendritic cell))是從病人中收集并且進一步在實驗室中培養。然后，篩選能夠透過辨認腫瘤特異抗原而成功去除腫瘤細胞的T細胞，且再輸入回病人體內。但是，這個方法因為抗原選擇方法效率欠佳而造成低成功率。由前述兩種方法中可得知，篩選出最佳的致免疫性腫瘤特異抗原是免疫療法要達到臨床效用所必須的。