[發明專利]治療溶酶體貯積疾病及病癥的組合物和方法

有效

• 申請號: 201880018596.4
• 申請日: 2018-01-16
• 公開（公告）號: CN110913872B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: A·比菲;E·卡瓦爾卡
• 申請（專利權）人: 兒童醫療中心有限公司;醫院圣拉斐爾責任有限公司;達納-法伯癌癥研究所有限公司;長時電視節目基金會
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K35/28;A61K35/30;A61P3/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供用于治療或預防溶酶體疾病或病癥的組合物和方法，該治療或預防涉及增加受試者的金屬硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表達或活性。

相關申請的交叉引用

本申請主張2017年1月17日提交的美國臨時申請62/447,341和2017年11月6日期繳的美國臨時申請62/582,247的優先權和權利，該臨時申請的公開內容通過引用而整體并入本文。

背景技術

伴有中樞神經系統(CNS)損傷的大多數溶酶體貯積病癥(LSD)缺少有效且治愈性的治療，且患者最終死于他們的毀滅性疾病。疾病發作往往出現在很早的嬰兒期，且如果不是晚期，一般以輕微的表現為特征，該表現導致對明顯癥狀的診斷。LSD的特征也在于快速早期疾病進展，尤其是早發性變異。由于這些原因，已經在癥狀發生前LSD兒童中取得一定程度的成功的治療途徑，包括例如用于克拉伯病(Krabbe?disease)的造血細胞移植(HCT)或用于異染性腦白質營養不良(MLD)的造血干細胞(HSC)基因療法(HSC?GT)，對于大多數LSD患者并未見受益，其相關受益幾乎為用于癥狀發生前情況下或早期癥狀情況下所專有。這些基于HSC的途徑在緩解迅速進展的LSD腦病中失敗的關鍵原因之一是，與原發性神經系統疾病的迅速進展相比，所移植的造血細胞后代替換常駐型CNA組織巨噬細胞/組織細胞和小神經膠質細胞的步伐緩慢。事實上，盡管已經明確地證明在HCT后通過源自供體的細胞進行的對臟器官巨噬細胞的迅速重建，但被期望出現的是供體細胞對腦實質的更為受限且更緩慢的浸潤。此外，不同細胞類型的吸收效率和與酶缺陷相關的內在病理機制沒有完全為酶替換所克服，且交叉矯正可能對在移植患者體內觀察到的殘留且長期進展的疾病負有責任。重要的是，在大多數LSD中，溶酶體酶缺陷觸發一連串事件，最終導致神經炎癥、氧化應激途徑的激活和后續的神經退行性變。這些機制關鍵性地影響對治療的應答，也是綜合方案的關鍵治療靶點。據此，患有溶酶體貯積病癥的患者需要新的治療組合物和方法。

發明內容

如下所述，本文公開用于通過增加受試者的金屬硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表達或活性而治療或預防溶酶體貯積疾病或病癥(例如，神經元蠟樣脂褐質沉積癥)的組合物和方法。在一些實施方案中，該方法涉及將患者的內源性小神經膠質細胞替換為源自供體或工程化的細胞，該細胞能通過不同機理對疾病患者有所貢獻，其中該機理為諸如蛋白質輸送或局部炎癥的調節以及氧化應激等。

因此，一方面，本文公開治療受試者的溶酶體貯積疾病或病癥的組合物方法，該方法涉及相對于參考值增加所述受試者的金屬硫蛋白多肽或多核苷酸的水平、表達或活性。

在本文描繪的任何方法的各種實施方案中，伴有CNS損傷的溶酶體貯積病癥是神經元蠟樣脂褐質沉積癥、球狀細胞性腦白質營養不良、GM1神經節苷脂癥、青少年氨基己糖酯酶A缺乏癥、異染性腦白質營養不良、粘多糖癥障礙、多發性硫酸脂酶缺乏癥、Tay-Sachs/GM2神經節苷脂癥。

在本文描繪的任何方法的各種實施方案中，該受試者是通過檢測所述受試者的樣品中金屬硫蛋白(MT)多核苷酸或多肽的水平相對于參考值的增加而預先選擇的。

在本文描繪的任何方法的各種實施方案中，該金屬硫蛋白是金屬硫蛋白-1A(MT1A)、金屬硫蛋白-1B(MT1B)、金屬硫蛋白-1E(MT1E)、金屬硫蛋白-1F(MT1F)、金屬硫蛋白-lG(MT1G)、金屬硫蛋白-1H(MT1H)、金屬硫蛋白-1I假基因(MT1Ip或MTE)、金屬硫蛋白-1L(LT1L或MT1R)、金屬硫蛋白-lM(MT1M或MT1K)、金屬硫蛋白-1X(MT1X)、金屬硫蛋白-2(MT2)、金屬硫蛋白-2A(MT2A)、金屬硫蛋白-3(Mt3)、和金屬硫蛋白-4(MT4)中的一種或多種。

在本文描繪的任何方法的各種實施方案中，該方法涉及將一種或多種MT給藥至該受試者。