[發(fā)明專利]包含胰酶和含脂肪酶包衣的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880017740.2
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN110650731B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·呂德曼;R·福赫勒;J·托恩
• 申請（專利權(quán)）人: 諾爾瑪克制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K38/16;A61K38/46;C12N9/94;A61P1/18
• 代理公司: 北京市浩天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11276
• 代理人: 周華寧

本發(fā)明涉及包含胰酶的藥物組合物，其具有含至少一種脂肪酶的包衣。優(yōu)選地，至少一種脂肪酶是伯魯酶。本發(fā)明還涉及包含此種藥物組合物的藥品。生產(chǎn)此種藥物組合物的方法也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含胰酶的藥物組合物，其具有含至少一種脂肪酶的包衣。優(yōu)選地，所述至少一種脂肪酶是伯魯酶(burlulipase)。本發(fā)明還涉及包含此種藥物組合物的藥品。生產(chǎn)此種藥物組合物的方法也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。

背景技術(shù)

胰腺是具有內(nèi)分泌和外分泌作用的腺體。它產(chǎn)生消化酶，消化酶被釋放至十二指腸(外分泌腺)，在腸道中將食物中的脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)分解為能夠被腸粘膜吸收的形式。通常所稱的“消化酶”是優(yōu)選來源于三種酶類的酶，這三種酶類是消化食物三種基本成分所需的—消化脂肪的脂肪酶、消化碳水化合物的淀粉酶、消化蛋白質(zhì)的蛋白酶。就其本身而言，在健康的人中，這些酶是以足夠的量包含在胰腺外分泌物中。

影響外分泌部位的疾病例如是胰腺炎。在胰腺炎或胰腺炎癥中，釋放的消化酶引起器官的自身消化并因此引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。胰腺酶產(chǎn)生不足被稱作胰腺外分泌功能不全。它是消化酶產(chǎn)生減少，其結(jié)果是食物不能再被充分分解。這可能是因?yàn)槁砸认傺谆蛞认侔┲幸认俳M織受損造成的，但是，在遺傳性疾病諸如囊性纖維化的情況下，也可能是先天性的。胰腺外分泌功能不全導(dǎo)致帶有脂肪瀉(脂肪便)和其它癥狀的消化問題，通常通過隨餐施用胰酶來進(jìn)行治療。

囊性纖維化是遺傳性常染色體隱性代謝疾病，其中全部外分泌腺分泌物的組成發(fā)生改變。由于7號(hào)染色體上的基因(CFTR基因)發(fā)生改變，細(xì)胞鹽水運(yùn)輸被破壞。因此，例如，胰腺產(chǎn)生的消化液比平常更粘并阻塞腺體排泄管。消化液逐漸積累引起刺激并最終造成對(duì)胰腺的損傷。此外，由于腸道缺少消化酶，營養(yǎng)物的吸收變得更加困難。后果是營養(yǎng)不良和生長障礙。通常采用已知的酶療法通過施用胰酶來治療囊性纖維化誘發(fā)的胰腺外分泌功能不全。

活性物質(zhì)“胰酶”—在歐洲藥典(Ph.Eur.)中稱作“胰腺粉”，在美國藥典(USP)中稱作“胰酶”或“胰脂酶”—是通過從豬胰提取而獲得的，并且含有活性消化酶混合物。胰酶的主要成分是脂肪酶、淀粉酶和各種蛋白酶。胰酶最重要的治療成分是脂肪酶，其分解膳食脂肪，改善患者的營養(yǎng)狀況，同時(shí)有助于避免脂肪消化不良的不良副作用，諸如脂肪便。

然而，比酶活性，尤其是胰脂酶的比酶活性，是相當(dāng)?shù)偷摹?duì)于患者而言，在治療實(shí)踐中，這會(huì)帶來令人不快的要求，即每一餐都要吞服相當(dāng)數(shù)量的通常非常大的含胰酶藥物制劑。這本身就是主要的負(fù)擔(dān)，再連同已經(jīng)嚴(yán)重的疾病，使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步受到限制。對(duì)于不能或不想吞服大量藥物制劑的患者，包括人為喂食的患者、小孩、嬰幼兒和老年患者，在給藥方面還有相當(dāng)多的其它障礙。壓碎固體制劑(在這些情況中是公認(rèn)的選擇)在此必須被避免，因?yàn)檫@會(huì)造成對(duì)保護(hù)性抗胃液膜的破壞，如此一來，酶不受保護(hù)的遞送至酸性胃液中，并會(huì)在該環(huán)境中失去活性。

在這些情況下，膠囊(例如含有胰腺酶制劑)被打開，其中存在的固體的、抗胃液包覆的多顆粒單元分散到或分散進(jìn)膳食，例如蘋果醬。在這種口服攝入的過程中，功能性抗胃液包衣的完整性會(huì)因咀嚼而被破壞，酶會(huì)被釋放、變性，并因此在錯(cuò)誤的時(shí)間點(diǎn)失去活性，尤其是在經(jīng)過胃之前。此外，個(gè)別的多顆粒單元會(huì)遺留在面頰處，在此處引起刺激并損傷粘膜，最壞的情況是造成潰瘍。

此外，胰脂酶已知是對(duì)酸不穩(wěn)定的。因此，含胰酶的藥品通常都具有抗胃液包衣以便保護(hù)酶免受胃酸破壞。胰酶給藥的常用形式通常是抗胃液薄膜包衣片劑、微片、微丸/微粒、微糖衣藥丸和膠囊、以及粉末。在經(jīng)過胃之后，進(jìn)入小腸時(shí)隨著pH值的增加，抗胃液保護(hù)膜溶解，釋放活性物質(zhì)，然后活性物質(zhì)在食團(tuán)中起作用。含胰酶的藥品必須隨餐服用，以便它們與消費(fèi)的食物一起到達(dá)小腸，從而能夠在那里發(fā)揮作用。