[發(fā)明專利]用于在血液腫瘤中的HDM2-p53相互作用抑制劑的劑量和方案

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880015785.6
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN110392573A
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·費雷蒂;N·格雷羅;S·吉瑞;A·朱利翁;C·麥勒;J·維特內(nèi)爾
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K45/06;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 宋衛(wèi)霞;黃革生

本發(fā)明涉及HDM2?p53相互作用抑制劑(S)?5?(5?氯?1?甲基?2?氧代?1,2?二氫?吡啶?3?基)?6?(4?氯?苯基)?2?(2,4?二甲氧基?嘧啶?5?基)?1?異丙基?5,6?二氫?1H?吡咯并[3,4?d]咪唑?4?酮(HDM201)、或其藥學(xué)上可接受的非共價衍生物，用于治療患有血液腫瘤的患者，其中按延長的低劑量給藥方案給予所述藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及HDM2-p53相互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，用于治療血液腫瘤，其中按延長的低劑量方案給予所述藥物。

背景技術(shù)

p53被許多潛在的致瘤過程(包括異常生長信號、DNA損傷、紫外線、和蛋白激酶抑制劑(Millard M等人Curr Pharm Design[當(dāng)前藥物設(shè)計]2011；17:536-559))誘導(dǎo)和激活，并調(diào)節(jié)控制細胞生長停滯、DNA修復(fù)、細胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌癥自然評論]2001；1:68-76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。

人類雙微體-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的調(diào)節(jié)劑之一。其直接結(jié)合至p53，從而抑制其轉(zhuǎn)活化，且隨后引導(dǎo)其進行細胞質(zhì)降解(Zhang Y等人NucleicAcid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。

p53是人類癌癥中最常見的失活蛋白之一，經(jīng)由TP53基因的直接突變(在約50％的所有人類癌癥中發(fā)現(xiàn))(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或經(jīng)由抑制性機制(例如HDM2的過表達)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物發(fā)現(xiàn)]2013；8:4)。

已顯示HDM2-p53相互作用的強效選擇性抑制劑(亦稱為HDM2抑制劑或MDM2抑制劑，例如NVP-HDM201)在臨床前細胞及活體內(nèi)模型中恢復(fù)p53功能(Holzer P,等人在AACR2016提供的海報，摘要編號4855)。

針對HDM2抑制劑描述了不同給藥方案且在臨床研究中對其進行測試。

例如，US 2013/0245089披露治療患有癌癥的患者的方法，其是借由向患者給予約800mg/天至約3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持續(xù)28天治療周期的至多約7天(在第1-7天)的給予期、然后約21天至約23天的停藥期來實施。

B.Higgins等人的Clinical Cancer Research中的論文(2014年5月)披露28天周期時間表，其中每周一次給予RG7388，三次之后停藥13天(28天周期時間表)，或其中在28天時間表的連續(xù)5天給予藥物。

HDM2抑制劑的其他給藥方案披露在WO 2015/198266中。

HDM2抑制劑HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制備它的方法披露于例如WO 2013/111105中。

發(fā)明內(nèi)容

HDM2抑制劑藥物研發(fā)中的目標之一是發(fā)現(xiàn)確保療效且同時降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險的給予一個劑量的給藥方案。

已驚人地發(fā)現(xiàn)，一種給藥方案特別可用于用HDM2抑制劑HDM201治療血液腫瘤。