[發明專利]具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的二氫吡啶并二氮雜萘酮化合物及其用途有效

申請號：	201880013820.0	申請日：	2018-02-09
公開（公告）號：	CN110382468B	公開（公告）日：	2023-03-24
發明（設計）人：	郭創新;童友之	申請（專利權）人：	蘇州開拓藥業股份有限公司
主分類號：	C07D237/00	分類號：	C07D237/00;C07D237/26;C07D237/30;C07D471/00;C07D471/04;A01N43/58;A61K31/495;A61K31/50
代理公司：	北京集佳知識產權代理有限公司 11227	代理人：	彭鯤鵬
地址：	215123 江蘇省蘇州市蘇州工業園***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	具有 adp 核糖聚合 parp 抑制活性二氫吡啶二氮雜萘酮化合物及其用途
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【說明書】：

本發明提供了作為PARP抑制劑的新的式I的二氫吡啶并二氮雜萘酮化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝物，其制備，以及這些化合物用于治療DNA修復失調疾病和其他病癥如癌癥的用途。本發明提供了治療中風、心肌梗塞、神經變性疾病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌和黑色素瘤的治療方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年2月25日提交的美國專利申請號US62463609的優先權，其全部內容通過引用納入本文。

技術領域

本發明涉及作為PARP抑制劑的新的二氫吡啶并二氮雜萘酮化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝物，其制備，以及這些化合物用于治療DNA修復失調疾病和病癥如癌癥的用途。

背景技術

DNA在每個細胞周期中被損傷數千次，并且必須修復損傷。BRCA1、BRCA2和PALB2是通過無錯型同源重組修復或HRR途徑修復雙鏈DNA斷裂的重要蛋白質。當任一蛋白質的基因發生突變時，這種變化可能導致DNA修復錯誤，最終可能導致乳腺癌。當一次受到足夠的傷害時，變化的基因可導致細胞死亡。

PARP1是一種修復單鏈斷裂(DNA中的“缺口”)很重要的蛋白質。如果這些缺口在DNA被復制之前一直未修復(其必然在細胞分裂之前)，那么復制本身就會導致雙鏈斷裂形成。

抑制PARP1的藥物會以這種方式導致多個雙鏈斷裂，并且在具有BRCA1、BRCA2或PALB2突變的腫瘤中，這些雙鏈斷裂不能被有效修復，導致細胞死亡。不像癌細胞那樣經常復制其DNA，并且缺乏任何突變BRCA1或BRCA2的正常細胞仍然具有同源修復操作，這使得它們能夠在抑制PARP后存活。

一些缺乏腫瘤抑制因子PTEN或氧含量低的癌細胞(例如在快速生長的腫瘤中)可能對PARP抑制劑敏感。

發明內容

本發明的一個方面提供式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，其中R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂獨立地選自H、氘和F，條件是R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂含有至少一個氘；并且其中A₁、A₂和A₃獨立地選自N和CH。在一些實施方案中，X₁為F。在其他實施方案中，X₂為F。在一些實施方案中，X₁和X₂均為F。在其他實施方案中，A₁為N，A₂為CH，且A₃為N。在一些實施方案中，Y₁為氘。在其他實施方案中，-CR₁R₂R₃為-CD₃。在一些實施方案中，Y₂為氘。