[發明專利]作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白抑制劑的新型葡萄糖衍生物

有效

• 申請號: 201880013466.1
• 申請日: 2018-02-23
• 公開（公告）號: CN110337442B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 郭佑寧;成始榮;金哉翰;閔鐘弼;P·R·烏拉普;睦喜然;金恩玎;李大榮;金京玟;金泫貞
• 申請（專利權）人: 東亞ST株式會社
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H7/04
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉兵;戴香蕓

本發明涉及一種新型葡萄糖衍生物，上述新型化合物能夠作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT?2)抑制劑使用。此外，與作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT?2)抑制劑的已開發藥物即達格列凈相比，適用本發明的新型葡萄糖衍生物具有熔點高、吸濕性低以及保存穩定性優秀的優點，因此非常適合于實現藥劑化。

技術領域

本發明涉及一種作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑的新型葡萄糖衍生物。

背景技術

糖尿病是一種困擾全球數百萬名患者的慢性代謝疾病，分為1型和2型。其中，2型糖尿病的致病原因在于起到降血糖作用的胰島素的功能降低而導致的胰島素耐受性(insulin?resistance)。

此外，2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)以及鈉葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT-1)是在腎臟中起到過量血糖的再吸收作用的載體，大部分工作由2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)完成。因此，通過利用2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑對2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)載體進行抑制，能夠增加通過小便排出的血糖的量而降低血糖，進而能夠通過排出血糖中所包含的卡路里而實現體重降低效果。達格列凈(Dapagliflozin)是一種根據如上所述的功能與效果開發出的可以有效地作為2型糖尿病治療劑使用的2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑，目前正以商品名安達康(Forxiga)或阿斯利康(Farxiga)在全球范圍內銷售。

達格列凈是一種具有如下所述的結構的物質，最初是通過國際公開專利公報第WO2001/027128號公開。

但是，在國際公開專利公報第WO?2001/027128號中公開的達格列凈結晶屬于無定形形態，其穩定性較差、熔點較低且吸濕性較高而難以維持作為原料醫藥品的穩定品質且在藥劑學領域的可用性較差。

此外，在國際公開專利公報第WO?2008/002824號中公開了包含(S)-丙二醇((S)-PG)、(R)-丙二醇((R)-PG)、乙醇、乙二醇(EG)的溶劑化物和1:2L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸半水化物以及1:1L-苯基丙氨酸的共結晶的達格列凈的多種結晶形態，并公開了作為Forxiga的實際活性成分使用的達格列凈(S)-丙二醇溶劑化物水化物(SC-3形態)。

但是，在國際公開專利公報第WO?2008/002824號中作為溶劑使用的(S)-丙二醇是一種經濟性較差的高成本溶劑，而且因為在制造溶劑化物時難以有效地形成結晶而需要追加執行用于促進結晶生成的引晶(seeding)工程，從而需要對作為原料的晶種(seed)進行制造/管理。此外，為了能夠在執行干燥時使水化物達到一定的含量，需要在特定的干燥條件(25～30℃、25mmHG)下進行2天的長時間干燥處理。

此外，在國際公開專利公報第WO?2016/041470號中公開了作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑的將吡喃葡萄糖苷(Glucopyranoside)結構中的乙醇置換成酮的吡喃葡萄糖苷化合物的多種衍生物，而在中國公開專利公報CN?104109179號中公開了一種作為C-芳基葡萄糖苷衍生物的乙酰基為共半偶族(co-moiety)的類達格列凈衍生物，但是具有峰濃度(C-max)較低的問題。

因此，本發明的發明人為了解決達格列凈在物理化學性狀上的問題，即，因為屬于穩定性較差、熔點較低且吸濕性較高而難以維持作為原料醫藥品的穩定品質的無定形形態而在藥劑學領域的可用性較差的問題，經過不懈的努力制造出了能夠有效地作為2型鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑使用且與達格列凈相比具有如熔點高、吸濕性低以及保存穩定性優秀等物理化學特性的新型葡萄糖衍生物。

發明內容