[發明專利]呈個性化供應單元形式的包含2;5-二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物和相應的制造方法

在審

• 申請號: 201880010868.6
• 申請日: 2018-02-20
• 公開（公告）號: CN110290784A
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 阿爾弗雷多·喬斯·伊納蒂馬丁尼茲
• 申請（專利權）人: 博拉克投資有限公司
• 主分類號: A61K31/185
• 分類號: A61K31/185;A61K9/24;A61P7/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;金海霞

本發明涉及呈個性化供應單元形式的包含2,5?二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物和相應的制造方法。包含2,5?二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物呈個性化供應單元形式，其中2,5?二羥基苯磺酸的一部分為另外包含8％至28％的微晶纖維素的立即釋放組合物形式，并且2,5?二羥基苯磺酸的另一部分為另外包含10％至45％的羥丙基甲基纖維素和6.1％至20％的羥丙基纖維素的延長釋放組合物形式。兩部分之間的比例介于24:76與40:60之間。這允許每24小時一次向患者施用所述組合物。所述組合物可用于治療原發性靜脈曲張狀態、慢性靜脈功能不全、靜脈炎、血栓性靜脈炎、血栓后綜合征、腿部潰瘍、妊娠相關靜脈曲張，作為靜脈曲張切除術、硬化療法的輔助治療，或作為糖尿病性視網膜病變治療的輔助治療。

技術領域

本發明涉及一種用于口服施用的藥物組合物，其具有程序化雙重釋放作用，即立即釋放和延長釋放，其包含2,5-二羥基苯磺酸和/或其藥學上可接受的鹽，其用于減少人類血液中的纖維蛋白原，以及用于預防和治療由高水平纖維蛋白原引起的疾病。2,5-二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽的一部分是立即釋放組合物形式，而2,5-二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽的另一部分是延長釋放組合物形式。

本發明還涉及一種制造根據本發明的組合物的制造方法。

背景技術

2,5-二羥基苯磺酸和/或其鹽(羥苯磺酸鹽，例如羥苯磺酸鈣)是專利ES 335945中描述的毛細血管功能調節劑。羥苯磺酸鈣具有下式：

該活性成分在毛細血管壁上表現出選擇性作用，通過制備方式調整毛細血管壁的抗性和通透性的生理特性。換句話說，羥苯磺酸鈣通過增加靜脈張力、小靜脈張力和降低毛細血管壁通透性起作用。這種作用適用于毛細血管脆性的所有情況。

2,5-二羥基苯磺酸或其藥學上可接受的鹽通常以片劑和膠囊的形式口服施用。它極易溶于水和乙醇，極微溶于2-丙醇，幾乎不溶于二氯甲烷。

本發明包括2,5-二羥基苯磺酸和/或其藥學上可接受的鹽，或優選二羥基苯磺酸鈣(羥苯磺酸鈣)。其被摻入丸粒、顆粒劑、或包括在硬明膠膠囊中以給藥的片劑、羥丙基甲基纖維素、片劑、雙層片劑、改性釋放片劑、延長釋放片劑等中，以使它們易于攝取。

作為參考并入本文的專利申請EP 2 208 498 A1描述了膠囊或片劑形式的且活性成分濃度為250mg的羥苯磺酸鈣的藥物制劑。

專利申請ES 2 229 902 A1公開了一種具有聚合物包衣的呈片劑形式的羥苯磺酸鈣的藥物制劑，該聚合物包衣賦予藥物制劑以腸溶性質，并且活性成分濃度小于500mg。

包衣丸粒、球形單元或微粒的胃排空速度不過多依賴于胃中食物的存在或不存在，這在一些情況下允許降低活性成分吸收曲線的個體內和個體間變異性。此外，包衣丸粒、球形單元或微粒在胃腸道中作為個性化單元分散，這顯著降低了羥苯磺酸鈣的高局部濃度。由此促進了其吸收，降低了血漿濃度的波動，并使某些副作用最小化。

轉運是指藥物在體內從一個地方轉移到另一個地方。藥物可以非組合形式在適合于其加熱介質的動能下自由擴散，或者它可以與細胞外或細胞成分一起移動，有時與能使分子或復合物能夠克服簡單擴散屏障的能量產生過程有關。

目前市場上存在羥苯磺酸鈣的藥物制劑。然而，它們都沒有包含類似于常規劑量(即500mg)的負荷劑量，由此可以確保某些病理所需的即時效果。

因此需要一種藥物組合物，其每天施用一次并提供治療水平的2,5-二羥基苯磺酸和/或其藥學上可接受的鹽(優選地，二羥基苯磺酸鈣)持續24小時。

存在幾種制造丸粒、球形單元或微粒的方法。其中之一包括通過擠出或滾圓法精制球形丸?；蛭⒘＃辉摲椒ㄔ试S使用稱為球形造粒機(Marumerizer)(Luwa)或CF制粒機(Vector)的設備從濕糊獲得包含活性成分的球形顆粒。