[發明專利]雜芳基并吡唑類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201880006750.6
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN110177793B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 張國寶;馬殿強;原慧卿;賀峰;陶維康
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P31/20;C07D519/00;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/551;A61P31/22;A61P31/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

本發明涉及雜芳基并吡唑類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的雜芳基并吡唑類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7激動劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

本申請要求申請日為2017年5月18日的中國專利申請CN201710352719.5的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的新的雜芳基并吡唑類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7激動劑的用途。

背景技術

Toll樣受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要蛋白質分子。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道粘膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而激活免疫細胞應答(Mahla，R S.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由于Toll樣免疫受體的廣泛存在。

在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑒定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，局限于專門檢測非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR7在通過識別ssRNA抗病毒防御方面起關鍵作用(Diebold S.S.等，Science，2004：303，1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS，2004：101，5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表達分布，并主要通過B細胞和漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，而較低程度地通過單核細胞表達。漿細胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體(0.2-0.8％的外周血單核細胞(PBMCs))，它是響應病毒感染而分泌高水平干擾素-α(IFNα)和干擾素-β(IFNβ)的最初的I型干擾素生成細胞(Liu Y-J，Annu.Rev.Immunol.，2005：23，275-306)。

很多疾病、障礙與TLRs的異常有關，比如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basalcellcarcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此運用TLRs的激動劑治療相關疾病是很有前景的。

由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配體，在大多數情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細胞因子，過多分泌可能導致嚴重的副作用。所以對TLR7和TLR8的選擇性對于開發TLR7激動劑用于治療病毒感染性疾病至關重要。

目前已有相關的TLR7激動劑專利申請，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730和WO2016023511。其中WO2016023511公開了一系列吡咯并嘧啶系列化合物，例如實施例21但該專利中未給出與安全性相關的CYP和hERG數據。安全和有效是醫藥研發必須同時關注的重要因素，基于此很有必要進一步探索開發出更有效且更安全的TLR7激動劑。

本發明發現將WO2016023511中吡咯并嘧啶系列母核中的吡咯環替換為吡唑環后，其對TLR7的激動作用得到了顯著提高，對CYP和hERG的抑制更是得到了意料不到的改善。因此，本發明提供一種TLR7激活效果更明顯，高選擇性的，更安全和更有效的TLR7激動劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物：