[發明專利]一種苯并呋喃類衍生物游離堿的晶型及制備方法

有效

• 申請號: 201880004345.0
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN109937200B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 王立坤;杜振興;邵啟云;徐超
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種苯并呋喃類衍生物游離堿的晶型及制備方法。具體地，本發明涉及N?((4,6?二甲基?2?羰基?1,2?二氫吡啶?3?基)甲基)?5?乙基?6?(乙基(四氫?2H?吡喃?4?基)氨基)?2?(哌啶?1?基甲基)苯并呋喃?4?甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其制備方法。本發明式(I)化合物的晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用于臨床治療。

技術領域

本發明涉及N-((4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及其制備方法。

背景技術

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，根據瘤細胞分為非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)兩類，在亞洲，90％患者為NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴細胞、組織細胞或網狀細胞，根據NHL的自然病程，可以歸為三大臨床類型，即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤；根據不同的淋巴細胞起源，可以分為B細胞、T細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞淋巴瘤，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵御各種外來的侵入。

EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白抑制性復合體2(PRC2)的催化組分。與正常組織相比，EZH2水平在癌組織異常升高，而在癌癥晚期或不良預后中，EZH2的表達水平最高。在一些癌癥類型中，EZH2表達過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表達，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，并導致細胞凋亡。WO2017084494(PCT/CN2016/104318，申請日2016.11.02)中公開了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：

已公開的EZH2的選擇性抑制劑的專利申請包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、WO2012142513、WO2012142504、WO2013049770、WO2013039988、WO2013067300、WO2015141616和WO2011140325等。

作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相關制備方法，改善式(I)所示化合物的各方面性質是很有必要的。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種N-((4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型及制備方法，本發明所制備的晶型具備良好的穩定性。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在7.60、8.51、11.80、12.38、13.52、13.73、14.48、15.23、15.99、16.10、16.82、16.99、17.35、18.24、20.82、21.57、21.91、22.57、22.76、22.88、24.29、24.47、25.24、25.90、27.23和27.74處有特征峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2，