[發明專利]一種維莫德吉中間體的合成方法及應用

在審

• 申請號: 201811653569.2
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN109456255A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 吳學平;李德建
• 申請（專利權）人: 南京天越星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D213/26
• 分類號: C07D213/26;C07D213/40
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

本發明涉及一種維莫德吉中間體的合成方法及應用，屬于有機合成領域，具體的涉及中間體2?(2?氯?5?硝基苯基)吡啶(即化合物A)的制備過程，包括以下步驟：在溶劑中，化合物1與1，3?二氨基丙烷在對甲苯磺酸、Pd(OAc)₂以及氧氣下進行反應，得到化合物A，本發明操作簡化了工藝，從而降低了工業成本，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種維莫德吉中間體的合成方法及應用，屬于有機合成領域。

背景技術

維莫德吉(Vismodegib)為羅氏的基因技術公司(Genetech)開發的Hedgehog通路抑制劑，能夠通過結合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，從而阻止信號傳導，用于治療反復發作局部晚期基底細胞癌或者無法用手術治療或放射治療的轉移性基底細胞癌，化學名稱是2-氯-N-(4-氯-3-(2-毗咤基)苯基)-4-(甲基磺酞基)苯甲酞胺，結構式如下：

現有技術如W02006028958及CN101072755A公開了維莫德吉的制備方法，但是制備路線存在各種缺陷，不利于工業化生產。尋找一種新的維莫德吉制備方法是十分必要的。

發明內容

本發明針對現有技術中存在的不足，提供了一種維莫德吉中間體的合成方法及應用，以解決現有技術中存在的問題。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種維莫德吉中間體的合成方法，包括以下步驟：在溶劑中，化合物1與1，3-二氨基丙烷在對甲苯磺酸、Pd(OAc)₂以及氧氣下進行反應，得到化合物A，

作為本發明的一種改進，所述化合物1與1，3-二氨基丙烷、對甲苯磺酸、Pd(OAc)₂的摩爾比為1∶1～1.5∶1～1.2∶0.05～0.12。

作為本發明的一種改進，所述化合物1與1，3-二氨基丙烷、對甲苯磺酸、Pd(OAc)₂的摩爾比為1∶1.3∶1∶0.1。

作為本發明的一種改進，所述溶劑為四氫呋喃。

作為本發明的一種改進，所述溶劑與化合物1的體積質量比為5-20ml/g。

作為本發明的一種改進，制備的維莫德吉中間體在維莫德吉生產過程中的應用，其特征在于：步驟如下：

1)在溶劑中，化合物A在氫氣以及鈀碳的作用下反應，得到化合物B，

2)在溶劑中，化合物B與2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰氯在堿性條件下反應，得到維莫德吉，

作為本發明的一種改進，所述步驟1)中溶劑為異丙醇、甲醇或乙醇。所述溶劑為異丙醇。

作為本發明的一種改進，所述步驟1)中化合物A與鈀碳的質量比為106∶1，鈀碳中鈀含量為5％。

作為本發明的一種改進，所述步驟2)中化合物B與2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰氯、堿的摩爾比為1∶1∶1～2。

作為本發明的一種改進，所述步驟2)化合物B與2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰氯及堿的摩爾比為1∶1∶1.5。

作為本發明的一種改進，所述步驟2)中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺；所述堿為碳酸鈉；所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或氯仿；所述溶劑為二氯甲烷。

由于采用了以上技術，本發明較現有技術相比，具有的有益效果如下：