[發明專利]一種高純度依利格魯司他的制備方法

在審

• 申請號: 201811650716.0
• 申請日: 2018-12-31
• 公開（公告）號: CN110878079A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 劉素云
• 申請（專利權）人: 北京啟慧生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D319/18
• 分類號: C07D319/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種戈謝氏病治療藥物依利格魯司他的制備方法，以S?異丙基?2?噁唑烷酮為原料，經縮合反應、溴代反應、取代反應、水解反應、縮合反應以及還原反應得到依利格魯司他；依利格魯司他再經成鹽和兩部純化步驟，得到高純度的酒石酸依利格魯司他。本發明從起始物料開始，對手性中心進行全合成，在減少反應步驟、縮短生產周期的同時，提高了手性中心的合成效率，并提高終產物收率，成鹽步驟詳細優化，保證了原料藥的合格質控。

技術領域

本發明涉及一種戈謝氏病治療藥物，依利格魯司他的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

依利格魯司他(Eliglustat)，化學名為N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二惡烷-6-基)-2-羥基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一種用于治療特定I型戈謝病的首個小分子化合物，其結構式如下：

戈謝氏病(Gaucher’s disease)是一種溶酶體貯積癥最常見的遺傳性罕見疾病，是因β-葡萄糖腦苷脂酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細胞系統中大量沉積，引起組織細胞大量增殖。戈謝氏病表現為多系統的脂質沉積，累及骨髓、肝脾、骨骼及神經系統，會導致疼痛、骨損傷甚至死亡，特點是肝臟及脾臟腫大以及其它器官的功能障礙，少數病例中可見對大腦的影響，但若及早發現及時治療，患者可正常生活。

依利格魯司他是治療戈謝氏病的首個小分子口服藥物，用作特定I型戈謝病成人患者的一線口服療法。依利格魯司他是一種強效、高度特異性神經酰胺類似物抑制劑，靶向葡萄糖神經酰胺合成酶(GCS)，能夠降低葡萄糖神經酰胺的產生和累積。目前該藥尚未在國內上市。作為I型戈謝氏病的首個口服治療藥物，該藥臨床應用方便，將完全顛覆當前依賴注射型藥物的戈謝病市場格局，成為I型戈謝病群體的一個獨特且非常重要的新實用性治療選擇。

目前關于依利格魯司他的合成方法有多種。

CN104557851A提供了一種依魯司他(即依利格魯司他)的制備方法，該條路線以四氫吡咯為原料與1-鹵-2-硝基乙烷反應，生成N-(2-硝基)乙基四氫吡咯，然后與中間體苯丙二氧六環-6-酮在手性配體的催化下發生亨利反應，得到所需構型中間體，并用鈀將硝基還原后，與中間體N-羥基琥珀酰亞胺辛酸酯反應，得到最終目標產物。最精華的部分是通過亨利反應直接合成所需構型中間體，其余幾步是常規反應，整條路線所需步驟少，且選擇性強，但是不足之處在于其需要用到的手性配體過于昂貴，不適合工業化生產。

文獻《Synthesis and Evaluation of Hybrid Structures Composed of TwoGlucosylceramide Synthase Inhibitors》(Richard J.B.H.N,vandenBerg，et al.[J].Chemmedchem，2015,10(12))2042-2062，)提供了另一種路線，該路線是以一種具有特殊構型的中間體作為原料，在酸性條件下進行了脫硅烷反應，然后用甲磺酰氯活化羥基后，與四氫吡咯反應，并將氨基甲酸雜環結構在堿性條件下水解開環脫去，得到相應構型中間體，然后與中間體N-羥基琥珀酰亞胺辛酰酯反應，得到最終目標產物。本路操作簡單且均為常見反應，但是所需特殊構型的原料難以獲得是限制其應用并達到工業化生產的巨大阻力。

上述路線或成本過高，或原料難以獲得，或收率太低，皆不適合工業化生產，因此，需要開發出一種更安全、更經濟環保的適宜工業化生產的路線。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計酒石酸依利格魯司他的工業化生產方法。本發明從起始物料開始，對手性中心進行全合成，在減少反應步驟、縮短生產周期的同時，提高了手性中心的合成效率，并提高終產物收率，成鹽步驟詳細優化，保證了原料藥的合格質控。